AGOMELATINE MYLAN 25 MG tbl flm 98x25 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

SPC
ami veľkej depresie. Preto je potrebná opatrnosť pri predpisovaní Agomelatine Mylan 25 mg týmto pacientom.

Porucha funkcie pečene
Agomelatine Mylan 25 mg je kontraindikovaný u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť agomelatínu u detí od 2 rokov veku v liečbe epizód veľkej depresie neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri časť 4.4).
Použitie agomelatínu u detí vo veku od narodenia do 2 rokov na liečbu epizód veľkej depresie nie je opodstatnené.

Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Agomelatine Mylan 25 mg filmom obalené tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Porucha funkcie pečene (t.j. cirhóza alebo aktívne ochorenie pečene) alebo zvýšenie sérových transamináz presahujúce 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (pozri časti 4.2 a 4.4).
Súbežné používanie silných inhibítorov CYP1A2 (napr. fluvoxamín, ciprofloxacín) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Monitorovanie pečeňových funkcií
Po uvedení lieku na trh boli u pacientov liečených agomelatínom hlásené prípady poškodenia pečene, vrátane zlyhania pečene (u pacientov s rizikovými faktormi poškodenia pečene bolo výnimočne hlásených niekoľko prípadov so smrteľným následkom alebo transplantáciou pečene), zvýšenie hladín pečeňových enzýmov presahujúcich 10-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia, hepatitída a žltačka (pozri časť 4.8). Väčšina z nich sa vyskytla počas prvých mesiacov liečby. Forma poškodenia pečene je prevažne hepatocelulárna so sérovými transaminázami, ktoré sa zvyčajne vrátia k normálnym hladinám po prerušení liečby agomelatínom.

Pred začatím liečby je potrebná opatrnosť a v priebehu liečby sa má u všetkých pacientov vykonávať dôsledné sledovanie, najmä ak sú prítomné rizikové faktory poškodenia pečene alebo pri súbežnej liečbe liekmi spojenými s rizikom poškodenia pečene.

Pred začatím liečby
Liečba Agomelatine Mylan 25 mg sa má predpísať len po starostlivom zvážení prínosu a rizika pacientom s rizikovými faktormi poškodenia pečene napr.:
· s obezitou/nadváhou/nealkoholovým tukovým ochorením pečene,
· s diabetom,
· s poruchou užívania alkoholu a/alebo konzumáciou veľkého množstva alkoholu,
· pacientom súbežne užívajúcim lieky spojené s rizikom poškodenia pečene.
Počiatočné testy pečeňových funkcií sa majú vykonať u všetkých pacientov a liečba sa nesmie začať u pacientov, s počiatočnými hodnotami ALT a/alebo AST > 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (pozri časť 4.3). Pri podávaní agomelatínu pacientom so zvýšenými transaminázami pred liečbou (> horná hranica normálneho rozmedzia a ≤ 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia) je potrebná opatrnosť.

Textové pole: •	Frekvencia testov pečeňových funkcií
-	pred začatím liečby
-	a potom:
-	po približne 3 týždňoch,
-	po približne 6 týždňoch (koniec akútnej fázy),
-	po približne 12 a 24 týždňoch (koniec udržiavacej fázy),
-	a potom nasledovne, keď sú klinicky indikované.
-	Testy pečeňových funkcií sa majú opäť vykonávať pri zvýšení dávky s rovnakou frekvenciou ako na začiatku liečby.

Ak sa rozvinú zvýšené sérové transaminázy u ktoréhokoľvek pacienta, majú sa testy pečeňových funkcií zopakovať do 48 hodín.

Počas liečby
Liečba Agomelatine Mylan 25 mg sa má okamžite ukončiť, ak:
· sa u pacienta objavia príznaky alebo prejavy možného poškodenia pečene (ako tmavý moč, svetlo sfarbená stolica, zožltnutie kože/očí, bolesť v pravej hornej časti brucha, pretrvávajúca vzniknutá a nevysvetliteľná únava).
· zvýšenie sérových transamináz presiahne 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia.

Po ukončení liečby Agomelatine Mylan 25 mg sa majú testy pečeňových funkcií opakovať, až kým sa sérové transaminázy nevrátia do normálu.

Pediatrická populácia
Agomelatine Mylan 25 mg sa neodporúča na liečbu depresie u pacientov mladších ako 18 rokov, keďže bezpečnosť a účinnosť agomelatínu v tejto vekovej skupine neboli stanovené. V klinických štúdiách u detí a dospievajúcich liečených inými antidepresívami sa pozorovalo častejšie samovražedné správanie (pokus o samovraždu a samovražedné myšlienky) a hostilita (predovšetkým agresia, protichodné správanie a hnev) v porovnaní s tými, ktorí boli liečení placebom (pozri časť 4.2).

Starší ľudia
U pacientov ≥ 75 rokov nebol preukázaný účinok agomelatínu, preto agomelatín nemá byť používaný u pacientov tejto vekovej skupiny (pozri tiež časti 4.2a 5.1).

Použitie u starších ľudí s demenciou
Agomelatine Mylan 25 mg sa nemá používať na liečbu epizód veľkej depresie u starších pacientov s demenciou, nakoľko bezpečnosť a účinnosť agomelatínu u týchto pacientov neboli stanovené.

Bipolárna porucha/mánia/hypománia
Agomelatine Mylan 25 mg sa má používať s opatrnosťou u pacientov s bipolárnou poruchou, mániou alebo hypomániou v anamnéze a liečba sa má ukončiť, ak sa u pacienta rozvíjajú manické symptómy (pozri časť 4.8).

Samovražda/samovražedné myšlienky
Depresia sa dáva do súvislosti so zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok, sebapoškodením a samovraždou (udalosti spojené so samovraždou). Toto riziko pretrváva až do nástupu zjavnej remisie. Nakoľko sa zlepšenie nemusí ukázať počas prvých alebo viacerých týždňov liečby, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní, až kým nenastane zlepšenie. Vo všeobecnosti klinické skúsenosti ukazujú, že riziko samovraždy sa môže zvýšiť v skorých štádiách zotavovania.
Pacienti s anamnézou samovražedných príhod alebo s významnými prejavmi samovražedných myšlienok pred začatím liečby, majú väčšie riziko samovražedných myšlienok alebo samovražedných pokusov, a preto majú byť starostlivo sledovaní počas liečby. Meta-analýza placebom kontrolovaných klinických skúšaní antidepresívnych liekov u dospelých pacientov so psychiatrickými poruchami ukázala zvýšené riziko samovražedného správania s antidepresívami, v porovnaní s placebom u pacientov mladších ako 25 rokov.
Pacientov, najmä s vysokým rizikom samovražedných myšlienok, je potrebné hlavne na začiatku liečby a po zmene dávkovania starostlivo monitorovať. Pacienti (a ich opatrovatelia) majú byť upozornení na potrebu sledovania výskytu klinického zhoršenia, samovražedného správania alebo myšlienok a neobyčajných zmien v správaní a vyhľadať lekársku pomoc ihneď, ako sa tieto príznaky objavia.

Kombinácia s inhibítormi CYP1A2 (pozri časti 4.3 a 4.5)
Je potrebná opatrnosť pri predpisovaní agomelatínu so stredne silnými inhibítormi CYP1A2 (napr. propranolol, enoxacín), ktoré môžu viesť k zvýšenej expozícii agomelatínom.

Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Potenciálne interakcie ovplyvňujúce agomelatín
Agomelatín je metabolizovaný predovšetkým cytochrómom P450 1A2 (CYP1A2) (90 %) a CYP2C9/19 (10 %). Lieky, ktoré interagujú s týmito izoenzýmami, môžu znižovať alebo zvyšovať biologickú dostupnosť agomelatínu.

Fluvoxamín, silný CYP1A2 a stredne silný CYP2C9 inhibítor významne inhibuje metabolizmus agomelatínu, výsledkom čoho je 60-násobné (rozmedzie 12-412) zvýšenie expozície agomelatínu. Preto súbežné podávanie agomelatínu so silnými inhibítormi CYP1A2 (napr. fluvoxamín, ciprofloxacín) je kontraindikované.

Kombinácia agomelatínu s estrogénmi (stredne silné inhibítory CYP1A2) má za následok niekoľkonásobnú zvýšenú expozíciu agomelatínom. Zatiaľ čo u 800 pacientov liečených v kombinácii s estrogénmi neboli žiadne špecifické signály o bezpečnosti, pri predpisovaní agomelatínu s inými stredne silnými inhibítormi CYP1A2 (napr. propranolol, enoxacín) je potrebná opatrnosť, kým sa nezíska viac skúseností (pozri časť 4.4).

Rifampicín, induktor všetkých troch cytochrómov podieľajúci sa na metabolizme agomelatínu, môže znížiť biologickú dostupnosť agomelatínu.

Fajčenie indukuje CYP1A2 a bolo preukázané, že znižuje biologickú dostupnosť agomelatínu, najmä u ťažkých fajčiarov (≥ 15 cigariet/deň) (pozri časť 5.2).

Potenciál agomelatínu ovplyvňovať iné lieky
In vivo agomelatín neindukuje izoenzýmy CYP450. Agomelatín neinhibuje ani CYP1A2 in vivo ani ostatné CYP 450 in vitro. Preto agomelatín nemení expozíciu liekov metabolizovaných CYP 450.

Lieky s vysokou väzbou na plazmatické bielkoviny
Agomelatín neovplyvňuje voľné koncentrácie liekov s vysokou väzbou na plazmatické bielkoviny alebo vice versa.

Iné lieky
Žiadne dôkazy o farmakokinetických alebo farmakodynamických interakciách s liekmi, ktoré môžu byť predpisované v cieľovej populácii súbežne s agomelatínom neboli zistené v klinických skúšaniach 1. fázy: benzodiazepíny, lítium, paroxetín, flukonazol a teofylín.

Alkohol
Kombinácia agomelatínu s alkoholom sa neodporúča.

Elektrokonvulzívna terapia (ECT)
Nie sú žiadne skúsenosti so súbežným používaním agomelatínu a ECT. Štúdie na zvieratách nepreukázali prokonvulzívne vlastnosti (pozri časť 5.3). Preto sa klinické dôsledky súbežnej liečby ECT s agomelatínom považujú za nepravdepodobné.

Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití agomelatínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu Agomelatine Mylan 25 mg počas gravidity.

Dojčenie
Nie je známe, či sa agomelatín/metabolity vylučujú do materského mlieka u ľudí. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie agomelatínu/metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko pre novorodencov/dojčatá nemožno vylúčiť. Musí sa rozhodnúť, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/zdržať sa liečby Agomelatine Mylan 25 mg, berúc do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.

Fertilita
Reprodukčné štúdie u potkana a králika preukázali, že agomelatín nemá žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Avšak vzhľadom na to, že závraty a ospalosť sú častými nežiaducimi účinkami, pacienti sa majú upozorniť na ich schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
V klinických štúdiách užívalo agomelatín viac ako 8 000 pacientov s depresiou.
Nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierne alebo stredne závažné a vyskytovali sa v priebehu prvých dvoch týždňoch liečby. Najčastejšími nežiaducimi reakciami boli bolesť hlavy, nauzea a závraty. Tieto nežiaduce reakcie boli obvykle prechodné a spravidla neviedli k prerušeniu liečby.

Tabuľkový zoznam nežiadúcich reakcií
Nežiaduce reakcie v nižšie uvedenej tabuľke boli pozorované v placebom kontrolovaných a aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach.
Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie za použitia nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100až< 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až< 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). Frekvencie neboli upravené vzhľadom na placebo.

Trieda orgánových systémov
Frekvencia
Preferovaný termín
Psychické poruchy
Časté
Úzkosť

Abnormálne sny*
Menej časté
Samovražedné myšlienky alebo správanie (pozri časť 4.4)
Agitácia a súvisiace symptómy* (ako sú podráždenosť a únava)
Agresivita*
Nočné mory
Stav zmätenosti*
Mania/hypomania*
Tieto symptómy môžu byť tiež spôsobené základným ochorením (pozri časť 4.4).
Zriedkavé
Halucinácie*
Poruchy nervového systému
Veľmi časté
Bolesť hlavy
Časté
Závrat
Ospalosť
Nespavosť
Menej časté
Parestézia
Syndróm nepokojných nôh*
Migréna
Zriedkavé
Akatízia*
Poruchy oka
Menej časté
Rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté
Tinnitus*
Poruchy
gastrointestinálneho traktu
Časté
Nauzea
Hnačka
Zápcha
Bolesť brucha
Vracanie*
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté
Zvýšené hladiny ALT a/alebo AST (v klinických skúškach, zvýšenia> 3- násobok hornej hranice normálneho rozmedzia pre ALT a/alebo AST sa pozorovali u 1,2 %pacientov liečených agomelatínom v dávke25 mg denne a 2,6 % Pacientov liečených agomelatínom v dávke 50 mg denne vs. 0,5 %pacientov, ktorí dostávali placebo).
Menej časté
Zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy* (GGT) (> 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia)
Zriedkavé
Hepatitída
Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy* (> 3- násobok hornej hranice normálneho rozmedzia)
Zlyhanie pečene*(1)
Žltačka*
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté
Ekzém
Zvýšené potenie
Pruritus*
Urtikária*
Zriedkavé
Erytematózna vyrážka
Edém tváre a angioedém*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté
Bolesť chrbta
Poruchy obličiek a močových ciest
Zriedkavé
Retencia moču*
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté
Únava
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté
Zvýšenie telesnej hmotnosti*


Menej časté
Zníženie telesnej hmotnosti*
* Frekvencia stanovená z klinických skúšaní na nežiaduce účinky, ktoré boli zistené
zo spontánneho hlásenia.
(1) U pacientov s rizikovými faktormi poškodenia pečene bolo výnimočne hlásených niekoľko prípadov s fatálnym následkom alebo transplantáciou pečene.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky
S predávkovaním agomelatínom sú len obmedzené skúsenosti. Skúsenosti s predávkovaním agomelatínom naznačujú, že boli hlásené bolesť v epigastriu, somnolencia, únava, agitácia, úzkosť, tenzia, závrat, cyanóza alebo nevoľnosť.

Jedna osoba, ktorá užila 2 450 mg agomelatínu, sa uzdravila spontánne bez kardiovaskulárnych a biologických abnormalít.

Liečba
Nie sú známe žiadne špecifické antidotá pre agomelatín. Liečba predávkovania má pozostávať z liečby klinických symptómov a rutinného monitorovania.
Odporúča sa lekárske sledovanie v špecializovanom zariadení.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, iné antidepresíva, ATC kód: N06AX22.

Mechanizmus účinku
Agomelatín je melatonínergický agonista (MT1 a MT2 receptorov) a 5-HT2C antagonista. Štúdie zisťujúce väzbu naznačujú, že agomelatín nemá účinok na vychytávanie monoamínov a nemá afinitu k α, β adrenergným, histaminergným, cholinergným, dopaminergným a benzodiazepínovým receptorom.

Agomelatín resynchronizuje cirkadiánne rytmy na zvieracích modeloch narušeného cirkadiánneho rytmu.
Agomelatín zvyšuje uvoľňovanie noradrenalínu a dopamínu špecificky vo frontálnej kôre a nemá žiadny vplyv na extracelulárne hladiny serotonínu.

Farmakodynamické účinky
Agomelatín preukázal účinok podobný antidepresívnemu na zvieracích modeloch depresie (test naučenej bezmocnosti, test zúfalstva, chronický mierny stres), ako aj na modeloch desynchronizácie cirkadiánneho rytmu a na modeloch súvisiacich so stresom a úzkosťou.

U ľudí má agomelatín pozitívne vlastnosti na fázový posun; navodzuje fázový posun spánku, znižovanie telesnej teploty a uvoľňovanie melatonínu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť agomelatínu pri epizódach veľkej depresie boli skúmané v klinickom programe zahŕňajúcom 7 900 pacientov liečených agomelatínom.

Desať placebom kontrolovaných skúšok bolo vykonaných na zistenie krátkodobej účinnosti agomelatínu pri epizódach veľkej depresie u dospelých s fixnou dávkou a/alebo s titráciou dávky nahor. Na konci liečby (po 6 až 8 týždňoch) bola preukázaná signifikantná účinnosť agomelatínu 25 – 50 mg v šiestich z desiatich krátkodobých dvojito slepých placebom kontrolovaných skúškach. Primárnym koncovým ukazovateľom bola zmena skóre v HAMD-17oproti počiatočným hodnotám. Agomelatín sa neodlišoval od placeba v dvoch skúškach, kde aktívna kontrola paroxetínu a fluoxetínu preukázala citlivosť voči skúšaniu. Agomelatín nebol priamo porovnaný s paroxetínom a fluoxetínom, keďže tieto komparátory boli pridané za účelom zabezpečiť skúšku citlivosti v štúdii. V dvoch iných skúškach nebolo možné dospieť k žiadnym záverom, pretože aktívne kontroly, paroxetín alebo fluoxetín, sa neodlišovali od placeba. Avšak, v týchto skúškach nebolo dovolené zvýšiť začiatočnú dávku agomelatínu, paroxetínu ani fluoxetínu, aj keď odpoveď nebola adekvátna.

Účinnosť bola tiež pozorovaná u pacientov s ťažkou depresívnou epizódou (baseline HAM-D ≥ 25) vo všetkých pozitívnych placebom kontrolovaných skúškach.

Miera terapeutickej odozvy bola štatisticky významne vyššia pri agomelatíne v porovnaní s placebom.
Superiorita (2 skúšky) a non-inferiorita (4 skúšky) boli preukázané v šiestich zo siedmych skúškach účinnosti u heterogénnej populácie depresívnych dospelých pacientov proti SSRI/SNRI (sertralín, escitalopram, fluoxetín, venlafaxín alebo duloxetín). Antidepresívny účinok bol hodnotený s HAMD-17 skóre buď ako primárny alebo sekundárny koncový ukazovateľ.

Zachovanie antidepresívnej účinnosti bolo preukázané v skúške zameranej na prevenciu relapsov. Pacienti odpovedajúci na 8/10-týždňovú akútnu open-label liečbu agomelatínu 25 – 50 mg raz denne boli randomizovaní buď na agomelatín 25 – 50 mg raz denne alebo na placebo počas ďalších 6 mesiacov. Agomelatín 25 – 50 mg raz denne preukázal štatisticky významnú prevahu v porovnaní s placebom (p = 0,0001) v primárnom výstupnom kritériu, v prevencii relapsov depresie, hodnotených ako čas do relapsu. Incidencia relapsu počas 6-mesačného obdobia dvojito slepého sledovania bola 22 % pri agomelatíne a 47 % pri placebe.'

U zdravých dobrovoľníkov agomelatín nemení dennú bdelosť a pamäť. U pacientov s depresiou liečba agomelatínom 25 mg zvýšila pomalovlnný spánok bez zmeny zastúpenia REM (Rapid Eye Movement) alebo REM latencie spánku. Agomelatín 25 mg tiež indukoval časový posun nástupu spánku a minimalizáciu srdcovej frekvencie. Od prvého týždňa liečby sa nástup a kvalita spánku signifikantne zlepšili bez dennej ťažkopádnosti podľa zhodnotenia pacientov.

V špecifickej skúške sexuálnej dysfunkcie porovnávajúcej skóre sexuálnej túžby alebo orgazmu pomocou stupnice SEXFX (Sex Effects Scale) bol u pacientov s depresiou v remisii na agomelatín zistený číselný trend (štatisticky nie významný) smerom k nižšiemu výskytu sexuálnych dysfunkcií ako u pacientov na venlafaxíne. Súhrnná analýza skúšok pomocou stupnice ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) ukázala, že agomelatín nebol spojený so sexuálnou dysfunkciou. U zdravých dobrovoľníkov agomelatín chránil sexuálne funkcie v porovnaní s paroxetínom.

V klinických skúškach mal agomelatín neutrálny vplyv na srdcovú frekvenciu a krvný tlak.

V skúške určenej na zhodnotenie symptómov ukončenia liečby pomocou dotazníka Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u pacientov s depresiou v remisii, agomelatín neindukoval syndróm ukončenia liečby po náhlom prerušení liečby.
Agomelatín nemá žiadny potenciál závislosti, ako bolo namerané v štúdiách u zdravých dobrovoľníkov, podľa špecifickej vizuálnej analógovej stupnice alebo podľa dotazníka ARCI(Addiction Research Center Inventory 49 check-list). Placebom kontrolovaná 8-týždňová skúška agomelatínu 25 – 50 mg/deň u starších pacientov s depresiou (≥ 65 rokov, N = 222, z toho 151 liečených agomelatínom) preukázala štatisticky významný rozdiel 2,67 bodov celkového skóre HAM-D, primárneho sledovaného ukazovateľa. Odpovedajúca hodnota analýzy favorizuje agomelatín. Žiadne zlepšenie sa nepozorovalo u veľmi starých pacientov (≥ 75 rokov, N = 69, z toho 48 liečených agomelatínom). Tolerancia agomelatínu u starších pacientov bola porovnateľná s pozorovanou u mladších dospelých.

Špecifické kontrolované 3-týždňové skúšanie sa vykonalo u pacientov trpiacich veľkou depresívnou poruchou, u ktorých nedošlo k dostatočnému zlepšeniu paroxetínom (SSRI) alebo venlafaxínom (SNRI). Keď sa prechádza z týchto antidepresív na agomelatín príznaky z vysadenia sa objavujú po ukončení liečby pomocou SSRI alebo SNRI, buď po náhlom ukončení alebo po postupnom ukončení predchádzajúcej liečby. Tieto príznaky z vysadenia môžu byť zamenené s nedostatočným skorým účinkom agomelatínu.
Percento pacientov s najmenej jedným príznakom z vysadenia jeden týždeň po zastavení liečby SSRI/SNRI bolo nižšie v skupine s dlhou dobou znižovania dávky (postupné ukončenie predchádzajúcej liečby SSRI/SNRI počas 2 týždňov) ako v skupine s krátkou dobou znižovania dávky (postupné ukončenie predchádzajúcej liečby SSRI/SNRI počas 1 týždňa) a ako v skupine s náhlou substitúciou (náhle ukončenie): 56,1 %, 62,6 % a 79,8 % v tomto poradí.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim agomelatín v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe epizód veľkej depresie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a biologická dostupnosť
Agomelatín sa po perorálnom podaní rýchlo a dobre (≥ 80 %) absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť je nízka (< 5 % pri terapeutickej perorálnej dávke) a interindividuálna variabilita je významná. Biologická dostupnosť je zvýšená u žien v porovnaní s mužmi. Biologická dostupnosť sa zvyšuje užívaním perorálnych kontraceptív a znižuje fajčením. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 až 2 hodín.

V terapeutickom rozmedzí dávok sa systémová expozícia agomelatínu proporcionálne zvyšuje s dávkou. Pri vyšších dávkach sa vyskytuje saturácia first-pass efektu.
Príjem potravy (štandardné jedlo alebo jedlo s vysokým obsahom tuku) nemodifikuje biologickú dostupnosť alebo rýchlosť absorpcie. Variabilita je zvýšená s potravou s vysokým obsahom tuku.

Distribúcia
Distribučný objem v ustálenom stave je približne 35 l a väzba na plazmatické bielkoviny je 95 % bez ohľadu na koncentráciu a nemení sa s vekom ani u pacientov s poruchou funkcie obličiek, ale voľná frakcia je dvojnásobná u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Biotransformácia
Po perorálnom podaní sa agomelatín rýchlo metabolizuje hlavne hepatálnym izoenzýmom CYP1A2; CYP2C9 a CYP2C19 izoenzýmy sú tiež zahrnuté, ale majú menší podiel.
Hlavné metabolity, hydroxylovaný a demetylovaný agomelatín nie sú aktívne a rýchlo sa konjugujú a vylučujú močom.

Eliminácia
Vylučovanie je rýchle, stredný plazmatický polčas je medzi 1 až 2 hodinami a klírens je vysoký (okolo 1100 ml/min) a v podstate metabolický.
Exkrécia je hlavne (80 %) močom a vo forme metabolitov, zatiaľ čo množstvo nezmeneného liečiva v moči je zanedbateľné.
Kinetika sa po opakovanom podávaní nemení.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nepozorovala (n = 8, jednorazová dávka 25 mg) žiadna relevantná zmena farmakokinetických parametrov, ale je potrebná opatrnosť u pacientov s ťažkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, pretože u týchto pacientov sú dostupné iba obmedzené klinické údaje (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene
V špecifickej štúdii zahŕňajúcej cirhotických pacientov s chronickou ľahkou (Child-Pugh typ A) alebo stredne ťažkou (Child-Pugh typ B) poruchou funkcie pečene bola expozícia agomelatínu 25 mg podstatne zvýšená (70-násobne a 140-násobne, v danom poradí) v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (vek, hmotnosť a fajčiarsky návyk) bez zlyhania funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Starší ľudia
Vo farmakokinetickej štúdii u starších pacientov (≥ 65 rokov), bolo preukázané, že pri dávke 25 mg boli medián AUC a medián Cmax asi 4-násobne a 13-násobne vyššie u pacientov vo veku ≥ 75 rokov v porovnaní s pacientmi vo veku ˂ 75 rokov. Celkový počet pacientov užívajúcich 50 mg bol príliš nízky na vyvodenie akéhokoľvek záveru. Nie je potrebná úprava dávky u starších pacientov.

Etnické skupiny
Neexistujú žiadne údaje o vplyve rasy na farmakokinetiku agomelatínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Sedatívne účinky boli pozorované u myší, potkanov a opíc po jednorazovom a opakovanom podávaní vysokých dávok.

U hlodavcov bola pozorovaná výrazná indukcia CYP2B a stredne silná indukcia CYP1A a CYP3A od 125 mg/kg/deň, zatiaľ čo u opíc bola slabá indukcia CYP2B a CYP3A pri 375 mg/kg/deň.
V štúdiách toxicity opakovanej dávky u hlodavcov a u opíc nebola pozorovaná hepatotoxicita.

Agomelatín prechádza placentou a do plodov gravidných samíc potkanov.
Reprodukčné štúdie na potkanoch a králikoch preukázali, že agomelatín nemá žiadny účinok na fertilitu, embryofetálny vývoj, ani na pre-a postnatálny vývoj.
Séria štandardných testov genotoxicity in vitro a in vivo uzaviera, že agomelatín nemá žiadny mutagénny alebo klastogénny potenciál.

V štúdiách karcinogenity indukoval agomelatín vzostup incidencie nádorov pečene u potkanov a myší pri dávke najmenej 110-násobne vyššej ako terapeutická dávka. Nádory pečene sú najpravdepodobnejšie spojené s enzýmovou indukciou špecifickou pre hlodavce. Frekvencia benígnych fibroadenómov prsníka pozorovaná u potkanov bola zvýšená pri vysokých expozíciách (60 násobok expozície pri terapeutickej dávke) ale ostáva v rozsahu kontroly.

Štúdie farmakologickej bezpečnosti nepreukázali účinok agomelatínu na hERG (human Ether-a-go-go Related Gene) prúd alebo akčný potenciál Purkyňových buniek u psa. Agomelatín nepreukázal prokonvulzívne vlastnosti pri dávke do 128 mg/kg i.p. u myší a potkanov.

Neboli pozorované žiadne účinky agomelatínu na prejavy správania juvenilných zvierat, vizuálne a reprodukčné funkcie. Boli pozorované mierne zníženia telesnej hmotnosti nezávislé na dávke súvisiace s farmakologickými vlastnosťami a niektoré menšie účinky na samčí reprodukčný systém bez akéhokoľvek poškodenia reprodukčných schopností.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
koloidný oxid kremičitý
mikrokryštalická celulóza
manitol
povidón 30
oxid kremičitý koloidný bezvodý
krospovidón
stearylfumaran sodný
stearan horečnatý
kyselina stearová

Filmová vrstva
hypromelóza
makrogol
oxid titaničitý (E171)
mastenec
oxid železitý žltý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Alu/PVC/Alu blister

Veľkosť balenia:
7, 14, 28, 42, 56, 84, 98, 100 tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.
117 Allée des Parcs
69 800 Saint-Priest
Francúzsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

30/0298/18-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

11/2018

Neprehliadnite voľnopredajné prípravky

Vybrané lieky
Nevybrali ste žiadny liek.
vyber
Naposledy ste si pozerali
LiekInfo.sk používa súbory „cookie“ na zlepšenie používateľského komfortu. Pokračovaním vyjadrujete svoj súhlas s používaním našich súborov „cookie“.