ADCETRIS 50 MG PRÁŠOK NA KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK plc ifc 1x50 mg (liek. inj.skl.)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia

U pacientov liečených prípravkom brentuximab vedotin môže dôjsť k reaktivácii John Cuningham
vírusu (JVC), čo vedie k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML). PML bola hlásená u pacientov po liečbe nasledujúcej po mnohých predchádzajúcich režimoch chemoterapie. PML je zriedkavé demyelinizačné ochorenie centrálnej nervovej sústavy, ktoré je následkom reaktivácie latentného JCV a je často smrteľné.
U pacientov je potrebné pozorne sledovať nové alebo zhoršujúce sa neurologické, kognitívne či behaviorálne príznaky a symptómy, ktoré môžu signalizovať PML. Podávanie brentuximab vedotinu
je potrebné zastaviť pri každom prípade s podozrením na PML. Odporučenie pre stanovenie PML
zahŕňa neurologickú konzultáciu, rozšírenú magnetickú rezonanciu mozgu s gadolíniovým kontrastom, vyšetrenie cerebrospinálneho moku na stanovenie JCV, DNA polymerárázovou reakciou
alebo biopsiu mozgu s dôkazom prítomnosti JCV.. Negatívna JCV PCR nevylučuje PML. Ak nie je
možné stanoviť alternatívnu diagnózu, môže byť potrebné ďalšie sledovanie a hodnotenie. Ak sa potvrdí diagnóza PML dávkovanie prípravku brentuximab vedotin treba úplne zastaviť.

Lekár musí predovšetkým pozorne sledovať symptómy signalizujúce PML, ktoré si pacient nemusí všimnúť (napr. kognitívne, neurologické alebo psychiatrické symptómy).

Pankreatitída

Pri liečbe brentuximabom vedotinom boli hlásené prípady akútnej pankreatitídy. Prípady boli
smrteľné.

Pacienti majú byť starostlivo sledovaní pri vzniku bolestí brucha, alebo ich zhoršení, ktoré môžu vyvolať podozrenie na akútnu pankreatitídu. Sledovanie pacienta má zahŕňať lekárske vyšetrenie, laboratórne vyšetrenia amylázy a lipázy v sére a vyšetrenie zobrazovacími metódami ako je ultrazvuk, a podobne. Liečba brentuximabom vedotínom sa musí prerušiť pri akomkoľvek podozrení na akútnu pankreatitídu. Liečba má byť ukončená, ak je diagnóza akútnej pankreatitídy potvrdená.

Pľúcna toxicita

U pacientov liečených s brentuximabom vedotinom boli hlásené prípady pľúcnej toxicity. Aj keď
príčinná súvislosť nebola stanovená, riziko vzniku pľúcnej toxicity nemožno vylúčiť.V prípade nového výskytu alebo pri zhoršení už existujúcich pľúcnych príznakov (ako napr. kašeľ, dýchavičnosť) musí byť u takýchto pacientov bezodkladne vykonaná diagnostika a zahájená potrebná liečba.

Závažné infekcie a oportúnne infekcie

U pacientov liečených prípravkom brentuximab vedotin boli hlásené závažné infekcie ako zápal pľúc,
stafylokoková bakterémia, sepsa/septický šok (vrátane smrteľných prípadov) a herpes zoster, ako aj oportúnne infekcie ako zápal pľúc Pneumocystis jiroveci alebo orálna kandidóza. U pacientov treba
počas liečby starostlivo sledovať výskyt možných závažných a oportúnnych infekcií.

Reakcie súvisiace sinfúziou

Boli hlásené okamžité alebo oneskorené reakcie na infúziu (IRR), ako aj anafylaktické reakcie.

Počas infúzie a po nej je treba pacientov starostlivo monitorovať. Ak dôjde k anafylaktickej reakcii, podávanie prípravku brentuximab vedotin sa musí okamžite a trvale zastaviť a zahájiť vhodnú liečbu.

Ak sa vyskytne reakcia na infúziu, infúzia sa musí prerušiť a zahájiť vhodnú liečbu. Po odznení symptómov je infúziu možné opäť spustiť pomalším tempom. Pacienti, ktorí mali reakciu v súvislosti s predchádzajúcou infúziou by mali byť premedikovaní pred ďalším podaním. Premedikácia zahŕňa paracetamol, antihistaminikum a kortikosteroid.
Reakcie na infúziu sú častejšie a závažnejšie u pacientov s protilátkami na prípravok brentuximab vedotin (pozri časť 4.8).

Syndróm lýzy tumoru

Pri liečbe brentuximab vedotinom bol hlásený výskyt syndrómu lýzy tumoru. Pacienti s rýchlo
rastúcim nádorom a veľkou záťažou nádorom sú vystavení riziku syndrómu lýzy tumoru. Týchto pacientov je potrebne podrobne sledovať a liečiť s využitím najlepšej medicínskej starostlivosti. Ošetrovanie TLS môže zahrňovať agresívnu hydratáciu, sledovanie funkcie obličiek, úprava abnormalít elektrolytov, liečbu hyperurikémie a podpornej starostlivosti.

Periférna neuropatia

Liečba brentuximab vedotinom môže spôsobiť periférnu neuropatiu, ktorá je prevažne senzorická.
Boli však hlásené aj prípady periférnej motorickej neuropatie. Periférna neuropatia vyvolaná brentuximab vedotinom je typickým prejavom kumulatívnej expozície tohto lieku a vo väčšine prípadov je reverzibilná. V populácii štúdie fázy 2, v čase posledného hodnotenia, sa u väčšiny pacientov (62%) zlepšili alebo vyriešili príznaky periférnej neuropatie. U 9% pacientov, ktorí
hlásili periférnu neuropatiu bola liečba brentuximab vedotinom prerušená u 8% pacientov bola znížená dávka a u 13% pacientov bolo posunuté dávkovanie. Pacientov je potrebné sledovať na výskyt
príznakov neuropatie ako hypestéza, hyperestéza, parestézia, dyskomfort, pocit pálenia, neuropatická
bolesť či slabosť. Pacienti, u ktorých sa objaví nová alebo sa zhorší existujúca periférna neuropatia je možné podanie odložiť, alebo znížiť dávku brentuximab vedotinu, alebo liečbu prerušiť (pozri
časť 4.2).

Hematologické toxicity

Pri liečbe brentuximab vedotinom sa môže vyskytnúť anémia 3 alebo 4 stupňa, trombocytopénia
a predĺžená (≥1 týždeň) neutropénia 3 alebo 4 stupňa. Pred podaním každej dávky je potrebné vyšetriť krvný obraz. Ak sa vyvinie neutropénia 3 alebo 4 stupňa, pozri časť 4.2.

Febrilná neutropénia

Pri liečbe brentoximab vedotinom bola hlásená febrilná neutropénia (horúčka neznámeho pôvodu bez
klinicky či mikrobiologicky doloženej infekcie s absolútnym počtom neutrofilov <1,0 x 109/L, horúčka ≥38.5°C; ref CTCAE v3). Pred podaním každej dávky tejto liečby je potrebné vyšetriť krvný
obraz. U pacientov je potrebné sledovať výskyt horúčky a ak sa vyvinie neutropénia poskytnúť najlepšiu lekársku starostlivosť.

Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza

Pri liečbe brentuximab vedotinom bol hlásený výskyt Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS)
a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN). Boli hlásené smrteľné prípady. Ak sa vyskytne SJS alebo
TEN, liečbu brentuximab vedotinom treba prerušiť a zahájiť vhodnú liečbu.

Pečeňové funkcie

Boli hlásené prípady zvýšenej alanínaminotransferázy (ALT) a aspartát aminotransferázy (AST).
U pacientov užívajúcich brentuximab vedotin by mali byť pečeňové funkcie pravidelne sledované

H y perglykémia

Hyperglykémia bola hlásená v klinických štúdiách u pacientov so zvýšeným indexom telesnej
hmotnosti (BMI), s/bez výskytu diabetes mellitus. U každého pacienta, u ktorého sa hyperglykémia vyskytne, je potrebné starostlivo sledovať koncentráciu glukózy v sére. Podľa okolností je potrebné
zahájiť liečbu diabetu.

Zhoršenie funkcie obličiek a pečene

S pacientmi so zhoršenou funkciou obličiek a pečene je málo skúseností. Dostupné údaje uvádzajú, že
klírens MMAE môže byť ovplyvnený významne zhoršenou funkciou obličiek, zhoršenou funkciou pečene a nízkymi koncentráciami albumínu v sére (pozri časť 5.2).

Obsah sodíkavpomocnýchlátkach

Tento liek obsahuje maximálne 2,1 mmol (t.j. 47 mg) sodíka v jednej dávke. Túto skutočnosť je
potrebné zohľadniť u pacientov s dietou na redukciu sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie s liečivami metabolizovanými CYP3A4 dráhou(CYP3A4inhibítory/induktory)

Súbežné podávanie brentuximab vedotinu s ketokonazolom, silným inhibítorom CYP3A4 a P-gp
zvýšilo expozíciu antimikrotubulovou látkou MMAE o približne 73% a neovplyvnilo expozíciu plazmy brentuximab vedotinom.. Súčasné podávanie brentuximab vedotinu so silnými inhibítormi
CYP3A4 a P-gp môže zvýšiť výskyt neutropénie. Ak sa neutropénia vyvinie, pozri Tabuľku 1: Dávkovanie odporúčané pre neutropéniu (pozri časť 4.2).

Spoločné podávanie brentuximab vedotinu s rifampicínom, silným induktorom CYP3A4 nezmenilo expozíciu plazmy brentixumab vedotinom; došlo však k zníženej expozícii MMAE o približne 31%.

Pri spoločnom podávaní s midazolamom, substrátom CYP3A4 nezmenil brentuximab vedotin metabolizmus midazolamu; neočakáva sa preto, že by brentuximab vedotin zmenil expozíciu na lieky metabolizované enzýmami CYP3A4.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vreprodukčnomveku

Ženy v reprodukčnom veku by počas liečby brentuximab vedotinom a ešte 6 mesiacov po nej mali
používať dve účinné metódy antikoncepcie.

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití prípravku brentuximab vedotinu u tehotných žien. Štúdie na
zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Brentuximab vedotin sa odporúča užívať v tehotenstve, iba ak prínos pre matku prevýši potenciálne riziká pre plod. Ak liečbu vyžaduje tehotná žena, musí byť poučená o potenciálnych rizikách pre plod.

Pozri časť fertilita nižšie, týkajúcu sa rád pre ženy, ktorých partneri podstupujú liečbu brentuximab vedotinom.

Laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o tom, či sa brentuximab vedotin alebo jeho metabolity vylučujú do
materského mlieka.

Riziko u novorodencov/dojčiat sa nedá vylúčiť.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/ prerušiť liečbu je potrebné urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

V neklinických štúdiách liečba brentuximab vedotinom viedla k testikulárnej toxicite a môže
ovplyvniť mužskú plodnosť. Preukázalo sa, že MMAE má aneugenické vlastnosti (pozri časť 5.3). Mužom liečeným týmto liekom sa preto odporúča nechať si pred liečbou zamraziť a uložiť vzorky spermy. Mužom liečeným týmto liekom neodporúčame splodiť dieťa v období počas liečby a ešte minimálne 6 mesiacov po poslednej dávke.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Brentuximab vedotin môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Bezpečnostný profil lieku ADCETRIS je založený na dostupných dátach z klinickej štúdie, Programu
dostupnosti pre jednotlivých pacientov (Named Patient Program NPP), ako aj na dostupných postmarketingových údajoch. Frekvencia nežiaducich reakcií popísaná nižšie a v Tabuľke 3 je založená na údajoch získaných z klinických štúdií.
U pacientov liečených týmto liekom boli hlásené závažné infekcie a oportúnne infekcie (pozri časť 4.4). V štúdii fázy 2 hlásilo 16% pacientov udalosť označovanú ako infekcia.

Vážne negatívne reakcie v štúdii fázy 2 boli: neutropénia, trombocytopénia, zápcha, hnačka, zvracanie, pyrexia, periférma motorická neuropatia a periférna senzorická neuropatia, hyperglykémia, demyelinizačná polyneuropatia, syndróm lýzy tumoru a Stevensov-Johnsonov syndróm.

Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami v populácii štúdie fázy 2 boli: periférna senzorická neuropatia, únava, žalúdočná nevoľnosť, hnačka, neutropénia, zvracanie, pyrexia a infekcia horných dýchacích ciest.

Nežiaduce reakcie viedli k prerušeniu liečby u 19% populácie štúdie fázy 2 užívajúcich brentuximab vedotin. Vážne nežiaduce reakcie, ktoré viedli k prerušeniu liečby u dvoch alebo viacerých pacientov s HL a sALCL, boli periférna senzorická neuropatia (6%) a periférna motorická neuropatia (2%).

Údaje o bezpečnosti u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym HL, ktorí nedostali transplantáciu kmeňových buniek a boli liečení odporúčanou dávkou 1,8 mg/kg každé tri týždne, v štúdii fázy 1 so zvyšujúcou sa dávkou a z klinických farmakologických štúdií (n=15 pacientov) a z NPP
(n=26 pacientov) (pozri časť 5.1),, boli v súlade s bezpečnostným profilom kľúčových klinických štúdií.

Tabuľka s nežiaducimi reakciami

Nežiaduce reakcie na ADCETRIS sú uvedené podľa MedDRA triedy orgánových systémov
a preferovaných výrazov (pozri Tabuľka 3). V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené vo frekvenčných kategóriách: Veľmi časté ( ≥1/10); Časté (≥1/100 až <1/10); Menej

časté (≥1/1 000 až <1/100); Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemožno posúdiť z dostupných údajov).

Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie na ADCETRIS

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy
Veľmi časté:	Infekciaa
Časté:	Sepsa/septický šok, infekcia horných dýchacích ciest, herpes zoster, zápal pľúc
Menej časté:	Orálna kandidóza, Pneumocystis jiroveci, zápal pľúc, stafylokoková bakterémia
Neznáme	Progresívna multifokálna encefalopatia
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté:	Neutropénia
Časté:	Anémia, trombocytopénia
Neznáme	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému
Neznáme	Anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté:	Hyperglykémia
Menej časté:	Syndróm lýzy tumoru
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	Periférna senzorická neuropatia
Časté:	Periférna motorická neuropatia, závraty, demyelinizačná polyneuropatia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	Kašeľ, dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	Hnačka, žalúdočná nevoľnosť, zvracanie
Časté:	Zápcha
Menej časté:	Akútna pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté:	Zvýšenie hladiny alanínaminotrans- ferázy/aspartátaminotransferázy (ALT/AST)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté:	Alopécia, pruritus
Časté:	Vyrážka
Zriedkavé:	Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté:	Myalgia
Časté:	Artralgia, bolesti chrbta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	Únava, pyrexia, reakcie na infúziub
Časté:	Triaška

a. Preferované výrazy hlásené pod Infekcie a nákazy SOC zahrňujú sepsu/septický šok, infekcie horných dýchacích ciest, herpes zoster a zápal pľúc.
b. Preferované výrazy spájané s reakciami na infúziu boli triaška (4%), žalúdočná nevoľnosť, dyspnoe a pruritus (3% každý) a kašeľ (2%).

Popis zvolených nežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie, ktoré viedli k odloženiu dávkovania až o 3 týždne u viac ako 5% pacientov boli
neutropénia (14%) a periférna senzorická neuropatia (11%) (pozri časť 4.2).

Nežiaduca reakcia periférna senzorická neuropatia (8%) viedla ku zníženiu dávky u viac ako 5% pacientov. Deväťdesiat (90%) percent pacientov v štúdiách fázy 2 zostalo počas liečby na odporúčanej dávke 1,8 mg/kg.

U tohto typu liečby sa môže vyskytnúť závažná a predĺžená (≥1 týždeň) neutropénia, ktorá u pacientov môže zvýšiť riziko vzniku závažných infekcií. Medián trvania neutropénie stupňa 3 alebo stupňa 4 bol obmedzený (1 týždeň), 2% pacientov mali neutropéniu stupňa 4, trvajúcu 7 a viac dní. U menej ako polovice populácie pacientov v štúdii fázy 2 s neutropéniou stupňa 3 a stupňa 4 vznikli dočasné infekcie, pričom väčšina dočasne vyvolaných infekcií bola stupňa 1 alebo stupňa 2.

Spomedzi pacientov s periférnou neuropatiou medián času sledovania od ukončenia liečby až po posledné hodnotenie bol približne 10 týždňov. V čase posledného hodnotenia pociťovalo 62%
z 84 pacientov s periférnou neuropatiou odznenie alebo zlepšenie symptómov periférnej neuropatie.
Medián času od začiatku odznenia či zlepšenia u všetkých udalostí bol 6,6 týždňov (rozsah od
0,3 týždňa do 54,4 týždňa).

PML bola hlásená mimo pivotného klinického skúšania fázy 2 (pozri časť 4.4).

Akútna pankreatitída (vrátane fatálnych následkov) bola hlásená mimo pivotnej klinickej štúdie fázy
2. U pacientov s novými bolesťami brucha, alebo pri ich zhoršení je potrebné zvážiť diagnózu akútnej pankreatitídy (pozri časť 4.4).

Anafylaktické reakcie boli hlásené mimo kľúčovej fázy 2 klinických skúšaní. (pozri časť 4.4). K prejavom anafylaktickej reakcie radíme predovšetkým žihľavku, angioedém, hypotenziu
a bronchospazmus.

Febrilná neutropénia bola hlásená mimo pivotného klinického skúšania fázy 2 (pozri časť 4.2). U pacienta zaradeného do štúdie sa vyskytla febrilná neutropénia stupňa 5 potom, čo dostal jednotlivú dávku 3,6 mg/kg brentuximab vedotinu.

V klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh bol hlásený výskyt Stevensov-Johnsonov syndrómu
(SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN). Boli hlásené smrteľné prípady (pozri časť 4.4).

Imunogenita

Pacienti s relabovaným alebo refraktérnym HL alebo sALCL zaradení do štúdií fázy 2 boli testovaní
na protilátky na brentuximab vedotin každé 3 týždne metódou citlivej elektrochemoluminiscenčnej imunoanalýzy. Približne 35% pacientov v týchto štúdiách vytvorilo protilátky na brentuximab vedotin.
Spomedzi týchto pacientov väčšina sa stala pozitívnymi pred podaním dávky 2, 7% pacientov malo
trvale anti-terapeutické protilátky (ATA, anti-therapeutic antibodies ) a 62% ATA-pozitívnych pacientov malo neutralizačné protilátky. U jedného (1) percenta pacientov sa prejavili nežiaduce
reakcie súvisiace s infúziou, ktoré viedli k prerušeniu liečby.

Prítomnosť protilátok proti brentuximab vedotinu nekorelovala s klinicky významne zníženou koncentráciou brentuximabu v sére a nespôsobila pokles jeho účinnosti. Kým prítomnosť protilátok na brentuximab vedotin nemusí nutne signalizovať vývoj IRR, vyšší výskyt IRR bol pozorovaný
u pacientov s trvale pozitívnymi ATA (30%) voči pacientom s prechodne pozitívnymi ATA (12%)
a bez pozitivity ATA (7%).

H l ásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe antidótum v prípade predávkovania brentuximab vedotinom. V prípade predávkovania je potrebné pozorne sledovať výskyt nežiaducich účinkov, predovšetkým neutropénie a podať podpornú liečbu (pozri časť 4.4).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká; iné cytostatiká; monoklonálne protilátky, ATC kód: L01XC12

Mechanizmus účinku

Brentuximab vedotin je konjugát protilátky a lieku (ADC), ktorý cielene dopravuje antineoplastickú
látku, ktorá selektívne spôsobuje apoptotickú bunkovú smrť v nádorových bunkách exprimujúcich
CD30. Na základe neklinických údajov sa usudzuje, že biologická aktivita brentuximab vedotinu je výsledkom viacstupňového procesu. Naviazanie ADC na CD30 na povrchu bunky spúšťa internalizáciu komplexu ADC-CD30, ktorý sa potom presúva do lyzozómového kompartmentu. Proteolytickým štiepením sa vo vnútri bunky uvoľňuje aktívna látka – MMAE. Naviazanie MMAE na tubulín naruší sieť mikrotubúl v bunke, indukuje zastavenie bunkového cyklu a skončí apoptózou nádorových buniek exprimujúcich CD30.

Klasický HL a sALCL exprimuje CD 30 ako antigén na povrchu malígnych buniek. Táto expresia je nezávislá od štádia choroby, línie liečby alebo transplantačného statusu. Tieto vlastnosti robia CD30 cieľom pre terapeutickú intervenciu. Skutočnosť, že cieľom mechanizmu účinku brentuximab
vedotinu je CD30, že ochorenia ako klasický HL a sALCL sú spojené s expresiou CD30 a terapeutické spektrum a klinické dôkazy u dvoch CD30 pozitívnych malignít liečených mnohými predchádzajúcimi
líniami liečby poskytuje biologické zdôvodnenie pre jeho použitie u pacientov s relabovaným
a refraktérnym klasickým HL a sALCL s alebo bez predchádzajúcej ALCL. Spolupôsobenie iných protilátok v mechanizme účinku nebolo vylúčené.

Farmakodynamické účinky

Kardiálna elektrofyziológia

Štyridsaťšesť (46) pacientov s CD30 exprimujúcimi hematologickými malignitami bolo vyhodnotených z 52 pacientov, ktorí dostávali 1,8 mg/kg brentuximab vedotínu každé tri týždne ako súčasť jednoramennej, otvorenej, multicentrickej štúdie kardiálnej bezpečnosti fázy 1. Hlavným cieľom bolo vyhodnotiť účinok brentuximab vedotínu na kardiálnu ventrikulárnu repolarizáciu a preddefinovaná primárna analýza bola zmena QTc od začiatku sledovania po viacnásobné časové body v cykle1.

Horný 90% interval spoľahlivosti (CI) okolo priemerného efektu na QTc bol <10 msek v každom z časových bodov po začiatku sledovania v cykle 1 a cykle3. Tieto údaje potvrdzujú, že nedochádza ku klinicky významnému predĺženiu QT v dôsledku podania brentuximab vedotínu v dávke 1,8 mg/kg každé 3 týždne u pacientov s malignitami exprimujúcimi CD30.

K l i n i cká účinnosť

Hodgkinov lymfóm

Účinnosť a bezpečnosť brentuximab vedotinu bola hodnotená v pivotnej otvorenej multicentrickej štúdii (štúdia SG035-0003) účinnosti u 102 pacientov s relabovaným alebo refraktérnym HL. Tabuľka
4 nižšie uvádza súhrn základných charakteristík pacienta a ochorenia.

Tabuľka 4: Súhrn charakteristík pacienta a ochorenia na začiatku sledovania v štúdii fázy 2
s relabovaným a refraktérnym HL.

Charakteristiky pacienta N =102 Medián veku, roky (rozsah) 31 rokov (15-77) Pohlavie 48M (47%)/54Ž (53%) Stav ECOG 0 42 (41%) 1 60 (59%) Predchádzajúca ASCT 102 (100%) Predchádzajúca chemoterapia 3,5 (1-13) Čas od ASCT po prvú post-transplantačnú recidívu 6,7 me (0-131) Histologicky potvrdené CD30 exprimujúce ochorenie 102 (100%) Charakteristiky ochorenia Primárna refrakterita na úvodnú liečbua 72 (71%) Rafrakterita na najnovšiu liečbu 43 (42%) B príznaky na začiatku sledovania 35 (33%) Štádium III pri stanovení diagnózy 27 (26%) Štádium IV pri stanovení diagnózy 20 (20%)

a. Primárny refraktérny HL je definovaný ako neschopnosť dosiahnuť kompletnú remisiu, alebo progredujúci počas 3 mesiacov od ukončenia úvodnej liečby.

Osemnásť (18) pacientov (18%) dostalo 16 cyklov brentuximab vedotínu, medián počtu aplikovaných cyklov bol 9 (rozsah od 1 do 16).

Odpoveď na liečbu brentuximab vedotínom bola hodnotená Nezávislou hodnotiacou inštitúciou (IRF) pomocou Revidovaných kritérií odpovede pre malígny lymfóm (Cheson, 2007). Odpoveď na liečbu bola hodnotená špirálovým (helikálnym) CT hrudníka, krku, brucha a panvy, PET skenov a na základe klinických dát. Odpovede boli hodnotené v cykle 2, 4, 7, 10, 13 a 16, s PET v cykloch 4 a 7.

Celková odpoveď (ORR) podľa IRF hodnotenia bola 75% (76 zo 102 pacientov v skupine skutočne liečených [ITT]) a zmenšenie tumoru bolo dosiahnuté u 94% pacientov. Kompletná remisia (CR) bola
33% (34 pacientov zo 102 v skupine ITT). Medián celkového prežívania (OS) je 40,5 mesiacov (medián doby sledovania (čas po úmrtie alebo posledný kontakt) od prvej dávky bol 32,7 mesiacov). Hodnotenie skúšajúceho bolo zhodné s nezávislým hodnotením skenov. Sedem (7) pacientov, z tých,
ktorí odpovedali na liečbu podstúpilo alogénnu SCT. Viac výsledkov účinnosti nájdete v Tabuľke 5.

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti relabovaného alebo refraktérneho Hodgkinovho lymfómu u pacientov liečených dávkou 1,8 mg/kg brentuximab vedotínu každé 3 týždne.

Najlepšia klinická odozva (N = 102) IRF N (%) (95% IS) Celková odpoveď (CR + PR) 76 (75) 64,9, 82,6 Kompletná remisia (CR) 34 (33) 24,3, 43,4 Parciálna remisia (PR) 42 (41) Nie je k dispozícii Miera kontroly ochorenia (CR + PR + SD) 98 (96) 90,3, 98,9 Trvanie odpovede Medián na IRF (95% IS) Miera objekt. odpovede (CR + PR)a 6,7 mesiacov 3,6, 14,8 kompletná remisia (CR) Nedosiahnutý 10,8, NEb Celkové prežívanie Medián (95% IS) Medián 40,5 mesiacov 28,7, NE

a. Rozsah DOR bol 1,2+ mesiacov až 26,1+ mesiacov a medián času následného sledovania od prvej dávky u pacientov, ktorí dosiahli objektívnu odpoveď (OR) na IRF 9,0 mesiacov.
b. Neodhadnuteľné

Exploračná analýza pacientov ukázala, že približne 64% pacientov s HL liečených brentuximab vedotinom v klinickej štúdii SG035-0003 dosiahli klinický benefit hodnotený predĺžením prežívania bez progresie v porovnaní s poslednou líniou liečby.

Z 35 pacientov (33%), ktorí mali B príznaky na začiatku sledovania, u 24 pacientov (77%) odzneli B
príznaky v mediáne 0,7 mesiaca od začiatku liečby brentuximab vedotinom.

Údaje boli získané od pacientov (n=15) v štúdii fázy 1 fáze na stanovenie dávky a v štúdiách zameraných na klinickú farmakológiu a od pacientov (n=26) v NPP s relabovaným alebo refraktérnym HL, ktorí nepodstúpili ASCT, a ktorí boli liečení s 1,8 mg/kg brentuximab vedotinom každé 3 týždne.

Charakteristika pacientov na začiatku sledovania ukázala, že zlyhalo niekoľko predchádzajúcich režimov chemoterapie ( medián 3 s rozsahom medzi 1 až 7) pred prvým podaním brentuximab vedotinu. Päťdesiat deväť percent (59%) pacientov malo pokročilé štádium ochorenia (štádium III alebo IV) pri počiatočnej diagnóze.

Výsledky zo štúdie fázy 1 a skúseností z NPP ukázali, že u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym HL bez predchádzajúcej ASCT, sa klinicky význame dosahujú objektívne odpovede u 54%, na kompletné remisie 22% v mediáne 5 cyklov liečby brentuximab vendotinom.

Systémový anaplastický veľkobunkový lymfóm

Účinok a bezpečnosť brentuximab vedotínu v liečbe relabovaného a refraktérneho sALCL bola hodnotená v otvorenej multocentrickej štúdii s jedným ramenom (štúdia SG035-0004) u 58 pacientov. Pozri Tabuľku 6 nižšie, kde je súhrn charakteristík pacienta a ochorenia na začiatku sledovania.

Tabuľka 6: Súhrn charakteristík pacienta a ochorenia v štúdii fázy 2 s relabovaným a refraktérnym sALCL na začiatku sledovania

Charakteristiky pacienta	N = 58
Medián veku, roky (rozsah)	52 rokov (14-76)
Pohlavie	33M (57%)/25Ž (43%)
Stav ECOGa
0	19 (33%)
1	38 (66%)
Predchádzajúca ASCT	15 (26%)
Predchádzajúce liečby chemoterapiou (rozsah)	2 (1-6)
Histologicky potvrdené CD30 exprimujúce ochorenie	57 (98%)
Anaplastická lymfómová kináza (ALK) negatívne ochorenie	42 (72%)
Charakteristiky ochorenia
Primárne refraktérrny na úvodnú liečbub	36 (62%)
Refraktérny na najnovšiu liečbu	29 (50%)
Relaps počas najnovšej liečby'	29 (50%)
B príznaky na žačiatku liečby	17 (29%)
Štádium III pri stanovení diagnózy	8 (14%)
Štádium IV pri stanovení diagnózy	21 (36%)

a. Jeden pacient mal ECOG stav 2 na začiatku sledovania, čo bolo protokolom zakázané a je
zachytené ako nesplnené kritériá zaradenia.
b. Primárny refraktérny sALCL je definovaný ako neschopnosť dosiahnuť kompletnú remisiu, alebo progresia počas 3 mesiacov od ukončenia.
Medián času od stanovenia diagnózy sALCL po prvú dávku brentuximab vedotinu bol 16,8 mesiaca. Desať (10) pacientov (17%) dostalo 16 cyklov brentuximab vedotinu, pričom medián počtu
aplikovaných cyklov bol 7 (rozsah od 1 do 16).

Odpoveď na liečbu brentuximab vedotinom bola hodnotená Nezávislou hodnotiacou inštitúciou (IRF) pomocou Revidovaných kritérií odpovede pre malígny lymfóm (Cheson, 2007). Odpoveď na liečbu bola hodnotená špirálovým (helikálnym) CT hrudníka, krku, brucha a panvy, PET skenov a na základe klinických dát. Odpoveď bola hodnotená v cykle 2, 4, 7, 10, 13 a 16, s PET v cykloch 4 a 7.

ORR na IRF hodnotenie bola 86% (50 z 58 pacientov v skupine ITT). CR bolo 59% (34 pacientov
z 58 v skupine ITT) a zmenšenie nádoru bolo dosiahnuté u 97% pacientov). Odhadované 36-mesačné celkové prežívanie bolo 63% (medián doby sledovania (čas po úmrtie alebo posledný kontakt) od prvej dávky bol 33,4 mesiaca). Hodnotenie skúšajúceho bolo zhodné s nezávislým hodnotením skenov. 9 pacientov, z tých ktorí odpovedali na liečbu, podstúpilo alogénnu SCT a 7 pacientov, z tých ktorí odpovedali na liečbu, podstúpilo autológnu SCT. Viac výsledkov účinnosti nájdete v Tabuľke 7.

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti u pacientov s relabovaným alebo refraktérnym sALCL, liečených dávkou 1,8 mg/kg brentuximab vedotínu každé 3 týždne

Najlepšia klinická odozva (N = 58) IRF N (%) (95% IS) Celková odpoveď (CR + PR) 50 (86) 74,6, 93,9 Kompletná remisia (CR) 34 (59) 44,9, 71,4 Parciálna remisia (PR) 16 (28) Nie je k dispozícii Miera kontroly ochorenia (CR + PR + SD) 52 (90) 78,8, 96,1 Trvanie odozvy Medián na IRF (95% IS) Objekt. odpoveď (CR + PR)a 13.2 5,7, NEb Kompletná remisia (CR) Nedosiahnutý 13,0, NE Celkové prežívanie Medián (95% IS) Medián Nedosiahnutýc 21,3, NE

a. Rozsah DOR bol 0,1+ mesiacov až 21,7 mesiacov a medián času následného sledovania od prvej dávky u pacientov, ktorí dosiahli objektívnu odpoveď (OR) na IRF bol 11,8 mesiacov.
b. Neodhadnuteľné.
c. Odhadnuté 36-mesačné celkové prežívanie bolo 63% (medián doby sledovania(čas po úmrtie alebo posledný kontakt) od prvej dávky bol 33,4 mesiaca).

Exploračná analýza pacientov ukázala, že približne 69% pacientov s sALCL liečených brentuximab vedotinom v klinickej štúdii SG035-0004 dosiahlo klinický benefit hodnotený predĺžením prežívania bez progresie v porovnaní s poslednou líniou liečby.

Z 17 pacientov (29%) s B príznakmi na začiatku sledovania, u 14 pacientov (82%) odzneli B príznaky v mediáne 0,7 mesiaca od začiatku liečby brentuximab vedotinom.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Adcetris v jednej alebo vo viacerých vekových podskupinách detí a dospievajúcich v liečbe Hodgkinovho lymfómu a v liečbe anaplastického veľkobunkového lymfómu (pre informácie o použití u detí
a dospievajúcich, pozri časť 4.2 ).

Tento liek bol registrovaný s podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie dôkazy o prínosoch tohto lieku.
Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o lieku a tento súhrn charakteristických vlastností podľa potreby aktualizuje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti brentuximab vedotinu boli hodnotené v štúdiách fázy 1 a v populačnej farmakokinetickej analýze dát od 314 pacientov. Vo všetkých klinických skúšaniach bol brentuximab vedotin podávaný intravenóznou infúziou.

Maximálne koncentrácie brentuximab vedotinu ADC boli typicky pozorované na konci infúzie alebo u vzoriek odobraných najtesnejšie pred koncom infúzie. Multiexponenciálny pokles sérových koncentrácií ADC bol pozorovaný s terminálnym polčasom života približne 4 až 6 dní. Expozície boli približne úmerné dávke. S viacnásobnými dávkami každé 3 týždne nebola pozorovaná, alebo len minimálna akumulácia ADC, čo súhlasí s odhadom terminálneho polčasom života. Typická Cmax a AUC pre ADC po jedinej dávke 1,8 mg/kg v štúdii fázy 1 bola približne 31,98 μg/ml a 79,41 μg/ml x deň.

MMAE je hlavný metabolit brentuximab vedotinu. Medián Cmax, AUC a Tmax MMAE po jedinej dávke
1,8 mg/kg ADC v štúdii fázy 1 boli približne 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x deň a 2,09 dní. Expozícia
MMAE poklesla po opakovaných dávkach brentuximab vedotinu približne o 50% až 80% oproti expozícii prvej dávky.
V prvom cykle bola vyššia expozícia MMAE spojená s absolútnym poklesom počtu neutrofilov.

D i stribúcia

I n vitro, naviazanie MMAE na plazmové proteíny ľudského séra dosahovalo 68-82%. Nie je
pravdepodobné, že by MMAE vytlačilo alebo bolo vytlačené liekmi silne viazanými na proteíny. In vitro bol MMAE substrátom P-gp a nebol pri klinických koncentráciách inhibítorom P-gp.

U ľudí bol priemerný objem ustáleného stavu distribúcie približne 6-10 l ADC. Na základe odhadu PK
populácie bol typický zdanlivý distribučný objem (VM a VMP) MMAE 7,37 l a 36,4 litra.

Metabolizmus

Predpokladá sa, že ADC bude katabolizovaný ako proteín, pričom zložkové aminokyseliny budú
recyklované alebo vylúčené.

In vivo údaje u zvierat a u ľudí naznačujú, že sa metabolizuje iba malá časť MMAE uvoľneného z brentuximab vedotinu. Hladiny metabolitov MMAE v ľudskej plazme neboli merané. Ukázalo sa, že najmenej jeden metabolit MMAE je aktívny in vitro.

MMAE je substrátom CYP3A4 a možno aj CYP2D6. In vitro dáta indikujú, že metabolizmus MMAE, ktorý prebieha primárne cez oxidáciu enzýmom CYP3A4/5. In vitro štúdie s ľudskými pečeňovými mikrozómami naznačujú, že MMAE inhibuje iba CYP3A4/5 pri omnoho vyšších koncentráciách, než aké sa dosahujú počas klinického použitia. MMAE neinhibuje iné izoformy.
MMAE neindukuje žiadne hlavné CYP450 enzýmy primárnych kultúrach ľudských hepatocytov. Eliminácia

ADC je katabolizovaný s typickým odhadnutým CL a polčasom 1,457 l/deň a 4-6 dní.

Eliminácia MMAE je limitovaná rýchlosťou jeho uvoľňovania z ADC, typické zdanlivé CL a polčas pre MMAE boli 19,99 l/deň a 3-4 dní.

Štúdia vylučovania bola uskutočnená u pacientov, ktorí dostávali dávku 1,8 mg/kg brentuximab vedotinu. Približne 24% celkového MMAE podaného ako súčasť ADC počas infúzie brentuximab vedotinu sa získalo z moču a stolice v priebehu 1 týždňa. Z opätovne získaného MMAE asi 72% bolo vylúčených stolicou. Menšie množstvo MMAE (28%) bolo vylúčených močom.

Farmakokinetika špeciálnych populácií

Populačná PK analýza ukázala, že koncentrácia sérového albumínu na začiatku sledovania významne
závisela od eliminácie MMAE. Analýza naznačila, že rýchlosť eliminácie MMAE bola 2-krát nižšia
u pacientov s nízkymi koncentráciami sérového albumínu <3.0 g/dl v porovnaní s pacientmi, u ktorých koncentrácie sérového albumínu boli v normálnom rozmedzí.

Zhoršenie funkcie pečene:

Štúdia hodnotila PK brentuximab vedotinu a MMAE po podaní 1,2 mg/kg ADCETRISu pacientom s miernou (Child-Pugh A, n = 1), stredne ťažkou (Child-Pugh B, n = 5) a ťažkou (Child-Pugh C, n = 1) poruchou funkcie pečene. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa expozícia MMAE zvýšila približne 2,3-krát (90% CI 1,27 – 4,12 násobne) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene.
Zhoršená funkcia obličiek

Štúdia hodnotila PK brentuximab vedotinu a MMAE po podaní 1,2 mg/kg ADCETRISu pacientom s miernou (n = 4), stredne ťažkou (n = 3) a ťažkou (n = 3) poruchou funkcie obličiek. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) sa expozícia MMAE zvýšila

približne 1,9-krát (90% CI 0,85 - 4,21 násobne) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nebol pozorovaný žiadny účinok.
Starší pacienti

Klinické štúdie brentuximab vedotinu nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov a starších, aby sa dalo zistiť, či reagujú inak ako mladší pacienti.

Pediatrická populácia

Klinické  štúdie  brentuximab vedotinu nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku menej  ako
18 rokov, aby sa dalo zistiť, či sa ich PK profil líši od dospelých pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V in vivo štúdii mikrojadierok kostnej drene u potkanov ukázala, že MMAE má neeugenické vlastnosti. Tieto výsledky odpovedajú farmakologickému účinku MMAE na mitotický aparát (rozrušenie siete mikrotubúl) v bunkách.

Účinok brentuximab vedotinu na plodnosť mužov a žien nebol skúmaný. Avšak výsledky štúdie toxicity pri opakovaných dávkach brentuximab vedotinu u potkanov naznačili možné zhoršenie reprodukčných schopností a plodnosti u mužov. Atrofia a degenerácia testes boli po 16-týždňovej prestávke v liečbe čiastočne reverzibilná.

U gravidných potkaních samíc spôsobil brentuximab vedotin úmrtnosť embrií a plodov.

V neklinických štúdiách bol pozorovaný pokles počtu lymfocytov a znížená hmotnosť týmu, čo odpovedá farmakologickému rozrušeniu mikrotubúl spôsobenému MMAE pochádzajúcemu
z brentuximab vedotinu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát kyseliny citrónovej
Dihydrát nátrium-citrátu α,α-Trehalózadihydrát
Polysorbát 80

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Po nariedení z mikrobiologického hľadiska má roztok spotrebovať okamžite. Aj keď sa chemická a fyzikálna stabilita preukázala po dobu 24 hodín pri teplote 2°C-8°C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke

Uchovávajte v pôvodnom balení kvôli ochrane pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná liekovka typu I s gumovou zátkou a alumíniovým/plastovým odklopným krytom, obsahujúca 50 mg prášku.

Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všeobecné bezpečnostné opatrenia

Pri manipulácii treba dodržiavať správne postupy manipulácie a likvidácie, platné pre liečivá proti
rakovine.
Počas manipulácie s týmto liekom je potrebné dodržiavať aseptickú techniku. Návodnariedenie:

Každá jednorázová injekčná liekovka musí byť rekonštituovaná s 10,5 ml vody na injekciu na konečnú
koncentráciu 5 mg/ml. Každá injekčná liekovka je o 10% preplnená, obsahuje 55 mg ADCETRISU v každej liekovke a poskytuje celkový objem rekonštitúcie 11 ml.
1. Nasmerovať prúd smerom ku stene injekčnej liekovky a nie priamo na hmotu alebo prášok.
2. Jemným krúživým pohybom pohybovať s liekovkou, aby sa uľahčilo rozpúšťanie. NETRIASŤ.
3. Rekonštituovaný roztok v injekčnej liekovke je číry až slabo opaleskujúci, bezfarebný, s konečným
pH 6,6.
4. Roztok sa musí vyzuálne skontrolovať na prítomnosti cudzorodých častíc a /alebo sfarbenie. V prípade, že nevyhovuje, liek je nutné vyradiť.

Prípravainfúznehoroztoku

Zodpovedajúce množstvo rekonštituovaného ADCETRISu musí byť stiahnuté z injekčnej liekovky
/liekoviek a pridané do infúzneho vaku s obsahom injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9%), aby bola dosiahnutá výsledná koncetrácia 0,4-1,2 mg/ml ADCETRISu. Doporučený rekonštituovaný objem je 150 ml. Už rekonštituovaný ADCETRIS sa môže nariediť aj do 5% roztoku detxrózy na injekciu alebo do Ringer laktátového roztoku.
Jemne otočte vak s roztokom obsahujúcim ADCETRIS, čím roztok premiešate. NETRASTE. Každá časť odobratého objemu roztoku z injekčnej liekovky, potrebná na riedenie musí byť
zlikvidovaná v súlade s miestnymi požiadavkami.

K pripravenému infúznemu roztoku Adcetrisu ani k intravenóznej infúznej súprave nepridávajte iné lieky. Infúznu súpravu prepláchnite po podaní roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) pre injekcie, 5% roztokom dextrózy pre injekcie, alebo laktátovým Ringerovým roztokom pre injekcie.

Po nariedení roztok prípravku Adcetris okamžite aplikujte s odporúčanou rýchlosťou infúzie. Celkový čas uchovávania roztoku medzi nariedením a infúziou by nemal prekročiť 24 hodín.

U r čenie veľkosti dávky:

Výpočet celkovej dávky prípravku ADCETRIS (ml), ktorá sa bude ďalej riediť (pozri časť 4.2):


Poznámka: Ak je telesná hmotnosť pacienta viac ako 100 kg, použite pri výpočte dávky tento údaj. Maximálna odporúčaná dávka je 180 mg.

Výpočet celkového potrebného počtu injekčných liekoviek ADCETRIS:



Tabuľka 8: Vzorkový výpočet pre pacientov užívajúcich odporúčanú dávku 1,8 mg/kg prípravku
ADCETRIS s telesnými hmotnosťami v rozsahu 60 kg až 120 kg.

Telesná hmotnosť (kg)	Celková dávka = Hmotnosť pacienta násobená odporúčanou dávkou [1,8 mg/kg*]	Celkový objem po nariedeníb = celková dávka podelená koncentráciou nariedenej injekčnej liekovky[5 mg/ml]	Potrebný počet injekčných liekoviek= celkový objem po nariedení vydelený celkovým objemom na injekčnú liekovku [10 ml/liekovku]
60 kg	108 mg	21,6 ml	2,16 liekoviek
80 kg	144 mg	28,8 ml	2,88 liekoviek
100 kg	180 mg	36 ml	3,6 liekoviek
120 kgc	180 mg d	36 ml	3,6 liekoviek

a. Pri zníženej dávke použite vo výpočte 1,2 mg/kg.
b. Nariediť v 150 ml rozpúšťadla a podať intravenóznou infúziou počas 30 minút, raz za 3 týždne.
c. Ak je telesná hmotnosť pacienta viac ako 100 kg, použite pri výpočte dávky tento údaj.
d. Maximálna odporúčaná dávka je 180 mg.

Likvidácia

ADCETRIS je len na jedno použitie.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku je potrebné vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S Langebjerg 1
DK-4000 Roskilde
Dánsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)

EU/1/12/794/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. októbra 2012
Dátum posledného predĺženia: 26. august 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.