Odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka, ak sa Actelsar HCT podáva s liekmi, ktoré
ovplyvňujú poruchy sérového draslíka (napr. digitalisové glykozidy, antiarytmiká) a liekmi vyvolávajúcimi torsades de pointes (čo zahŕňajú niektoré antiarytmiká), hypokaliémia je
predispozičný faktore pre torsades de pointes.
- antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, disopyramid)
- antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
- iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, pentamidín,
sparfloxacín, terfenadín, vinkamín i.v.) Digitalisové glykozidy
Tiazidmi vyvolaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia podporuje začiatok digitalisom indukovanej arytmie (pozri časť 4.4).
Iné antihypertenzívne lieky
Telmisartan môže zvýšiť hypotenzívny účinok iných antihypertenzív.
Antidiabetiká (perorálne lieky a inzulín)
Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík (pozri časť 4.4).
Metformín
Metformín sa má používať s opatrnosťou: riziko laktátovej acidózy vyvolané možným funkčným
zlyhaním obličiek má súvislosť s hydrochlorotiazidom.
Cholestyramín a kolestipolové živice
Absorpcia hydrochlorotiazidu je narušená prítomnosťou živíc na báze aniónových iónomeničov.
Nesteroidové protizápalové lieky (Non-steroidal anti-inflammatory medicinal products, NSAIDs)
NSAIDs (napr. acetylsalicylová kyselina v protizápalových dávkovacích režimoch, COX-2 inhibítory
a neselektívne NSAIDs) môžu znížiť diuretické, nátriuretické a antihypertenzívne účinky tiazidových
diuretík a antihypertenzívne účinky antagonistov receptora angiotenzínu II.
U niektorých pacientov so zníženou funkciou obličiek (napr. dehydratovaní pacienti alebo starší pacienti so zníženou funkciou obličiek) súčasné podávanie antagonistov receptora angiotenzínu II
a účinných látok, ktoré inhibujú cyklooxygenázu môže viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, ktoré je zvyčajne reverzibilné. A preto, táto kombinácia sa má podávať veľmi opatrne obzvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní,
má sa zvážiť monitorovanie obličkových funkcií po začiatku súbežnej liečby a pravidelne počas jej
trvania.
V jednej štúdii súbežné podávanie telmisartanu a ramiprilu viedlo k 2,5-násobnému zvýšeniu AUC0-24
a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohto pozorovania nie je známy.
Pressorické amíny (napr. noradrenalín)
Účinok pressorických amínov môže byť znížený.
Nedepolarizujúce relaxancia kostrového svalstva (napr. tubokurarín)
Účinok nedepolarizujúcich relaxancií kostrového svalstva môže byť hydrochlorotiazidom zosilnený.
Lieky používané pri liečbe dny (napr. probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol)
Môže byť potrebná úprava dávkovania urikozurík, pretože hydrochlorotiazid môže zvyšovať hladinu
kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfinpyrazónu.
Súbežné podávanie tiazidu môže zvýšiť výskyt reakcií precitlivenosti na alopurinol.
Soli vápnika
Tiazidové diuretiká môžu zvýšiť hladinu vápnika v sére z dôvodu zníženého vylučovania. Ak sa musia
predpísať náhrady vápnika, musia sa sledovať hladiny vápnika v sére a podľa toho upraviť dávkovanie vápnika.
Hyperglykemický účinok betablokátorov a diazoxidu sa môže tiazidmi zvýšiť.
Anticholínergné látky (napr. atropín, biperiden) môžu zvyšovať biologickú dostupnosť diuretík
tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.
AmantadínTiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov zapríčinených amantadínom.
Cytotoxické látky (napr. cyklofosfamid, metotrexát)Tiazidy môžu znížiť renálne vylučovanie cytotoxických liekov a zosilniť ich myelosupresívne účinky.
Na základe ich farmakologických vlastností sa dá očakávať, že nasledovné lieky môžu zvyšovať hypotenzívne účinky všetkých antihypertenzív vrátane telmisartanu: baklofén, amiostín.
Navyše, ortostatická hypotenzia sa môže zhoršiť alkoholom, barbiturátmi, narkotikami alebo
antidepresívami.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaUžívanie antagonistov receptora angiotenzínu II sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri
časť 4.4). Použitie antagonistov receptora angiotenzínu II je kontraindikované počas druhého
a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o užívaní Actelsaru HCT u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po vystavení účinku ACE inhibítorov počas prvého trimestra gravidity nie sú preukazné, napriek tomu, malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku antagonistov receptora angiotenzínu II, pre túto triedu liečiv môžu existovať podobné riziká. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby antagonistami receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú graviditu sa majú prestaviť na alternatívnu antihypertenzínú liečbu, ktorá má preukázaný
bezpečnostný profil pri používaní v gravidite. Ak sa gravidita diagnostikuje, liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je vhodné, má sa začať alternatívna liečba.
Expozícia liečbe antagonistami receptora angiotenzínu II počas druhého a tretieho trimestra je známa tým, že indukuje fetotoxicitu u ľudí (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).
Ak došlo od druhého trimestra gravidity k vystaveniu účinkom antagonistov receptora angiotenzínu II, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.
Novorodenci, ktorých matky užívali antagonisty receptora angiotenzínu II sa majú starostlivo sledovať
z dôvodu hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).
S užívaním hydrochlorotiazidu počas gravidity sú len obmedzené skúsenosti, obzvlášť počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné. Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Na základe farmakologického spôsobu účinku hydrochlorotiazidu, môže jeho používanie počas druhého a tretieho trimestra znížiť fetálnu a placentálnu perfúziu a môže mať následky na plod a novorodenca, ako je ikterus, porucha elektrolytovej rovnováhy a trombocytopénia. Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri gestačnom edéme, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii kvôli riziku zníženého objemu plazmy
a hypoperfúzii placenty, bez pozitívneho účinku na priebeh ochorenia. Hydrochlorotiazid sa nemá
používať pri esenciálnej hypertenzii u tehotných žien s výnimkou zriedkavých prípadov, kedy sa nedá
použiť žiadna iná liečba.
Laktácia
Keďže nie sú dostupné žiadne informácie ohľadom používania telmisartanu počas dojčenia, Actelsar
HCT sa neodporúča a vhodnejšie je používať alternatívnu liečbu s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom pre obdobie dojčenia, najmä počas dojčenia novorodencov alebo predčasne narodených detí.
Hydrochlorotiazid sa v malom množstve vylučuje do materského mlieka. Tiazidy vo vysokých dávkach zapríčiňujú intenzívnu diurézu, ktorá môže inhibovať tvorbu mlieka. Použite hydrochlorotiazidu počas dojčenia sa neodporúča. Ak sa hydrochlorotiazid používa počas dojčenia, odporúča sa čo najnižšia dávka.
Fertilita
V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne vplyvy telmisartanu a hydrochlorotiazidu na fertilitu
samcov a samíc.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pri vedení vozidiel a obsluhe strojov sa musí vziať do úvahy, že pri antihypertenzínej liečbe, ako je
Actelsar HCT sa občas môže vyskytnúť závrat alebo ospalosť.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn profilubezpečnosti
Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou je závrat. Závažný angioedém sa môže vyskytnúť
zriedkavo (≥1/10 000 až <1/1 000).
Celkový výskyt nežiaducich reakcií zaznamenaný pri telmisartane/hydrochlorotiazide bol porovnateľný s účinkami zaznamenanými pri telmisartane samotnom v randomizovaných kontrolovaných skúšaniach zahŕňajúcich 1 471 pacientov, ktorí užívali telmisartan plus hydrochlorotiazid (835) alebo telmisartan samotný (636). Neboli stanovené nežiaduce reakcie súvisiace s dávkou a nebola preukázaná súvislosť s pohlavím, vekom alebo rasou pacientov.
Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie zaznamenané vo všetkých klinických skúšaniach a vyskytujúce sa častejšie
(p≤0,05) s telmisartanom plus hydrochlorotiazidom než s palcebom sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov. Známe nežiaduce reakcie sa vyskytli s každou zložkou podávanou samostatne, ktoré sa v klinických skúškach nevyskytli, sa môžu vyskytnúť počas liečby Actelsarom HCT.
Nežiaduce reakcie boli vyhodnotené podľa výskytu s použitím nasledujúcej konvencie:
veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100);
zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií výskytu sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Infekcie a nákazy
Zriedkavé:
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé:
bronchitída, faryngitída, sinusitída
wxacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus1
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: hypokaliémia
hyperurikémia, hyponatriémia
Zriedkavé:
Psychické poruchy
Menej časté: úzkosť
Zriedkavé: depresia
Poruchy nervového systému
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
závrat
synkopa, parestézia
nespavosť, poruchy spánku
Poruchy oka
Zriedkavé: porucha videnia, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: vertigo
Poruchy srdca a srdcovej
činnosti
Menej časté: tachykardia, arytmie
Poruchy ciev
Menej časté: hypotenzia, ortostatická hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté:
Zriedkavé:
dyspnoe
ťažkosti s dýchaním (vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému)
Poruchy gastrointestinálneho
traktu
Menej časté:
Zriedkavé:
hnačka, sucho v ústach, plynatosť
bolesť brucha, zápcha, dyspepsia, vracanie, gastritída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: abnormálna funkcia pečene/poruchy pečene2
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: angioedém (tiež s fatálnymi následkami), erytém, pruritus, vyrážka, nadmerné potenie, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté:
Zriedkavé:
bolesť chrbta, svalové kŕče, myalgia
Artralgia, kŕč v končatinách, bolesť v končatinách
Poruchy reprodukčného
systému a prsníkov
Menej časté: erektilná dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté:
Zriedkavé:
bolesť na hrudníku
ochorenie podobné chrípke , bolesť
Laboratórne a funkčné
vyšetrenia
Menej časté: zvýšenie hladiny kyseliny močovej v krvi
Zriedkavé: zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy v krvi, zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov
1 Na základe skúseností po uvedení lieku na trh
2 Pre ďalší popis, prosím, pozri časť “ Popis vybraných nežiaducich reakcií“
Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách
Nežiaduce reakcie prevažne zaznamenané pri jednotlivých zložkách môžu byť potenciálne nežiaduce
reakcie Actelsaru HCT, dokonca aj keď sa nepozorovali v klinických skúšaniach s týmto liekom.
Telmisartan
Nežiaduce reakcie sa vyskytli u pacientov užívajúcich placebo a telmisartan s podobnou frekvenciou.
Celkový výskyt nežiaducich reakcií hlásených pri telmisartane (41,4 %) bol zvyčajne porovnateľný
s placebom (43,9 %) v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach.
U pacientov s hypertenziou liečených telmisartanom alebo u 50-ročných a starších pacientov
s vysokým rizikom kardiovaskulárnych príhod bol zo všetkých klinických skúšaní vypracovaný nasledujúci zoznam nežiaducich reakcií.
Infekcie a nákazy
Menej časté:
Zriedkavé:
infekcia horných dýchacích ciest, infekcia močových ciest vrátane
cystitídy
sepsa vrátane fatálnych následkov
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: anaémia
Zriedkavé: eozinofília, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: precitlivenosť, anafylaktické reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté:
Zriedkavé:
hyperkaliémia
hypoglykémia (u diabetických pacientov)
Poruchy srdca a srdcovej
činnosti
Menej časté: bradykardia
Poruchy nervového systému
Zriedkavé: somnolencia
Poruchy dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastína
Menej časté: Veľmi zriedkavé:
kašeľ
intersticiálne ochorenie pľúc3
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Zriedkavé: žalúdočné ťažkosti
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: ekzém, lieková vyrážka, toxická kožná vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Zriedkavé: artróza, bolesť šliach
Poruchy obličiek a močových
ciest
Menej časté: poškodenie funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: asténia
Laboratórne a funkčné
vyšetrenia
Zriedkavé znížená hladina hemoglobínu
3 Pre ďalší popis, prosím, pozri časť „Popis vybraných nežiaducich reakcií“
Hydrochlorotiazid
Hydrochlorotiazid môže zapríčiniť alebo zhoršiť hypovolémiu, ktorá by mohla viest k elektrolytovej nerovnováhe.
Nežiaduce reakcie s neznámou frekvenciou hlásené pri používaní samotného hydrochlorotiazidu
zahŕňajú:
Infekcie a nákazy
Neznáme: zápal slinnej žľazy
Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme: aplastická anémia, hemolytická anémia, zlyhanie kostnej drene, leukopénia, neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Neznáme: anafylaktické reakcie, precitlivenosť
Poruchy endokrinného systému
Neznáme: diabetes mellitus nedostatočne kontrolovaný
Poruchy metabolizmu a výživy
Neznáme: anorexia, znížená chuť do jedla, elektrolytová nerovnováha,
hypercholesterolémia, hyperglykémia, hypovolémia
Psychické poruchy
Neznáme: nepokoj
Poruchy nervového systému
Neznáme: točenie hlavy
Poruchy oka
Neznáme: xantopsia, akútny glaukóm s uzavretým uhlom
Poruchy ciev
Neznáme: nekrotizujúca vaskulitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Neznáme: pankreatitída, žalúdočné ťažkosti
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme: hepatocelulárna žltačka, cholestatická žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme: syndróm podobný lupusu, fotosenzitívne reakcie, kožná vaskulitída, toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme: slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme: intersticiálna nefritída, dysfunkcia obličiek, glykozúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Neznáme: pyrexia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Neznáme: zvýšená hladina triglyceridov
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Abnormálnafunkciapečene/poruchafunkcie pečene
Mnohé prípady abnormálnej funkcie pečene/poruchy funkcie pečene na základe skúseností po
uvedení lieku na trh sa vyskytli u japonských pacientov. Tieto nežiaduce reakcie sa pravdepodobnejšie vyskytnú u japonských pacientov.
Sepsa
V klinickom skúšaní PRoFESS sa po telmisartane, v porovnaní s placebom, pozorovala zvýšená
incidencia sepsy. Udalosť môže byť náhodným nálezom alebo môže súvisieť s mechanizmami, ktoré
v súčasnosti nie sú známe (pozri časť 5.1).
Intersticiálnachorobapľúc
V časovej súvislosti s užívaním telmisartanu sa z údajov získaných po uvedení lieku na trh
zaznamenali prípady intersticiálneho ochorenia pľúc. Avšak, kauzálny vzťah nebol stanovený.
4.9 Predávkovanie
Dostupné sú obmedzené informácie týkajúce sa predávkovania telmisartanom u ľudí. Stupeň
odstránenia hydrochlorotiazidu hemodialýzou sa nestanovil.
Príznaky
Najvýznamnejšími prejavmi predávkovania telmisartanom bola hypotenzia a tachykardia; hlásené boli bradykardia, závrat, vracanie, zvýšenie kreatinínu v sére a akútne zlyhanie obličiek. Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia)
a hypovolémiou v dôsledku nadmernej diurézy. Najčastejšie znaky a príznaky predávkovania sú nauzea
a ospanlivosť. Hypokaliémia môže mať za následok svalové kŕče a/alebo zvýraznenie arytmie spojenej so súbežným používaním digitalisových glykozidov alebo niektorých antiarytmík.
Liečba
Telmisartan sa neodstraňuje hemodialýzou. Pacient sa musí starostlivo monitorovať a liečba má byť
symptomatická a podporná. Liečba závisí od času užitia a závažnosti symptómov. Navrhované opatrenia zahŕňajú vyvolanie vracania a/alebo výplach žalúdka. Aktívne uhlie môže byť užitočné pri liečbe predávkovania. Majú sa často sledovať sérové elektrolyty a kreatinín. Ak sa objaví hypotenzia, pacient sa má položiť do polohy na chrbte a urýchlene sa majú podať náhrady soli a objemu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, ATC kód: C09DA07
Actelsar HCT je kombinácia antagonistu receptora angiotenzínu II, telmisartanu a tiazidového diuretika hydrochlorotiazidu. Kombinácia týchto zložiek má aditívny antihypertenzíný účinok, ktorá znižuje tlak krvi vo vyššej miere ako každý komponent samostatne. Actelsar HCT podávaný raz denne poskytuje účinné a pravidelné zníženie krvného tlaku v rozpätí terapeutickej dávky.
Telmisartan je perorálne účinný a špecifický antagonista receptora angiotenzínu II subtypu 1 (AT1 ). Telmisartan vytesňuje angiotenzín II s veľmi vysokou afinitou z jeho väzbového miesta na subtype receptora AT1 , ktorý je zodpovedný za známe pôsobenie angiotenzínu II. Telmisartan nevykazuje žiadnu čiastočnú agonistickú aktivitu na AT1 receptor. Telmisartan sa selektívne viaže na AT1 receptor. Táto väzba je dlhodobá. Telmisartan nevykazuje afinitu k iným receptorom vrátane AT2 a ďalším
menej charakterizovaným AT receptorom. Funkčná úloha týchto receptorov nie je známa
charakterizovaným AT receptorom. Funkčná úloha týchto receptorov nie je známa, ani účinok ich možnej nadmernej stimulácie angiotenzínom II, ktorého hladiny sa zvyšujú telmisartanom.
Plazmatické hladiny aldosterónu sa telmisartanom znižujú. Telmisartan neinhibuje ľudský plazmatický
renín ani neblokuje iónové kanály. Telmisartan neinhibuje enzým konvertujúci angiotenzín (kininázu II), enzým, ktorý tiež odbúrava bradykinín. Preto sa neočakáva potenciácia bradykinínom sprostredkovaných nežiaducich účinkov.
Dávka 80 miligramov telmisartanu podávaná zdravým dobrovoľníkom takmer úplne inhibuje zvýšenie tlaku krvi vyvolané angiotenzínom II. Inhibičný účinok sa zachová v priebehu 24 hodín a je merateľný
do 48 hodín.
Po prvej dávke telmisartanu sa antihypertenzívná aktivita postupne prejavuje v priebehu 3 hodín. Maximálna redukcia krvného tlaku sa zvyčajne dosahuje 4–8 týždňov od začiatku liečby a pretrváva počas dlhodobej liečby. Ako sa ukázalo pri ambulantných meraniach krvného tlaku, antihypertenzívny účinok pretrváva konštantne počas 24 hodín po podaní dávky vrátane posledných 4 hodín pred ďalšou dávkou. Toto potvrdzujú merania na bode maximálneho účinku a bezprostredne pred nasledujúcou dávkou (pomer najnižšej a najvyššej koncentrácie je trvalo nad 80 % po dávkach 40 a 80 mg telmisartanu v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach).
U pacientov s hypertenziou telmisartan znižuje tak systolický, ako aj diastolický krvný tlak bez ovplyvnenia tepovej frekvencie. Antihypertenzná účinnosť telmisartanu je porovnateľná s účinnosťou predstaviteľov iných tried antihypertenzív (čo sa dokázalo v klinických skúšaniach porovnávajúcich telmisartan s amlodipínom, atenololom, enalaprilom, hydrochlorotiazidom a lisinoprilom).
Po ukončení liečby telmisartanom sa krvný tlak postupne vracia na hodnoty pred liečbou v priebehu niekoľkých dní bez dôkazu rebound hypertenzie.
Výskyt suchého kašľa bol u pacientov liečených telmisartanom signifikantne nižší ako u tých, ktorí užívali inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín v klinických skúškach priamo porovnávajúcich
tieto dve antihypertenzívne liečby.
V klinickom skúšaní "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS)
s 50-ročnými a staršími pacientmi, ktorí mali nedávno mozgovú príhodu, bola po telmisartane
v porovnaní s placebom zaznamenaná zvýšená incidencia sepsy 0,70 % voči 0,49 % [RR 1,43 (95 %
interval spoľahlivosti 1,00–2,06)]; incidencia smrteľných prípadov sepsy bola zvýšená u pacientov užívajúcich telmisartan (0,33 %) voči pacientom užívajúcim placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval spoľahlivosti 1,14–3,76)]. Pozorovaná zvýšená miera výskytu sepsy v súvislosti s používaním telmisartanu môže byť buď náhodným nálezom alebo môže súvisieť s mechanizmami, ktoré
v súčasnosti nie sú známe.
Účinky telmisartanu na mortalitu a kardiovaskulárnu morbiditu nie sú v súčasnosti známe. Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzívného účinku tiazidových
diuretík ešte nie je celkom známy. Tiazidy pôsobia renálnym tubulárnym mechanizmom na elektrolytovú reabsorpciu, priamo zvyšujú vylučovanie sodíka a chloridu v približne rovnakých
množstvách. Diuretické pôsobenie hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú
renínovú aktivitu, zvyšuje vylučovanie aldosterónu s nasledovným zvýšením vylučovaním močového
draslíka a bikarbonátu a znižovaním sérového draslíka. Súbežné podávanie s telmisartanom vedie k zvráteniu straty draslíka spojeného s týmito diuretikami, a to cez predpokladanú blokádu renín-
angiotenzín-aldosterónového systému. Po podaní hydrochlortiazidu sa začiatok diurézy objaví do
2 hodín a vrchol dosahuje okolo 4 hodín, účinok trvá približne 6–12 hodín. Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej morbidity
a mortality.
Účinky fixnej dávky kombinácie telmisartan/hydrochlorotiazid na mortalitu a kardiovaskulárnu morbiditu nie sú v súčasnosti známe.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
U zdravých osôb nemá súbežné podávanie hydrochlorotiazidu a telmisartanu vplyv na farmakokinetiku jednotlivých súčastí.
Absorpcia
Telmisartan: Po perorálnom podaní sa maximálne koncentrácie telmisartanu dosahujú po 0,5-1,5
hodine po užití. Absolútna biologická dostupnosť telmisartanu 40 mg a 160 mg bola 42 % prípadne
58 %. Jedlo mierne znižuje biologickú dostupnosť telmisartanu redukciou plochy pod krivkou závislosti plazmatických koncentrácií od času (AUC) približne o 6 % pri dávke 40 mg tablety
a približne o 19 % pri dávke 160 mg. Od 3 hodín po podaní telmisartanu nalačno alebo s jedlom sú
plazmatické koncentrácie podobné. Nepredpokladá sa, že by malé zníženie AUC zapríčiňovalo zníženie terapeutickej účinnosti. Farmakokinetika perorálne podaného telmisartanu je nelineárna po dávkach od 20–160 mg s väčším než proporčným zvýšením plazmových koncentrácií (Cmax a AUC) so zvyšujúcimi sa dávkami. Pri opakovanom podávaní sa telmisartan výrazne nehromadí v plazme. Hydrochlorotiazid: Po perorálnom podaní telmisartanu/hydrochlorotiazidu sa maximálne koncentrácie hydrochlorotiazidu dosahujú približne po 1,0–3,0 hodinách po podaní. Vychádzajúc z kumulatívnej renálnej exkrécie hydrochlorotiazidu bola absolútna biologická dostupnosť okolo 60 %.
Distribúcia
Telmisartan sa pevne viaže na plazmatické proteíny (>99,5 %), zväčša na albumíny a kyslý alfa-1 glykoproteín. Zjavný distribučný objem telmisartanu je približne 500 litrov, čo svedčí o aditívnej tkanivovej väzbe.
Hydrochlorotiazid sa v plazme viaže zo 68 % na proteín a jeho zjavný distribučný objem je
0,83-1,14 l/kg.
Biotransformácia
Telmisartan sa metabolizuje konjugáciou na farmakologicky neúčinný acylglukuronid. Glukuronid materskej zlúčeniny je jediný metabolit, ktorý bol identifikovaný u ľudí. Po jednorázovej dávke 14C
značeného telmisartanu, glukorunid predstavuje asi 11 % meranej rádioaktivity v plazme. Izoenzýmy cytochrómu P450 nie sú zapojené do metabolizmu telmisartanu.
Hydrochlorotiazid sa u ľudí nemetabolizuje.
Eliminácia
Telmisartan: Po intravenóznom alebo perorálnom podaní 14C-značeného telmisartanu sa väčšina podanej dávky (>97 %) vylúčila stolicou ako biliárna exkrécia. V moči sa zistilo len nepatrné množstvo. Celkový plazmatický klírens telmisartanu po perorálnom podaní je >1 500 ml/min.
Eliminačný polčas vylučovania bol >20 hodín.
Hydrochlorotiazid sa vylučuje takmer výhradne v moči ako nezmenená látka. Okolo 60 % perorálne podanej dávky sa vylučuje v priebehu 48 hodín. Renálny klírens je okolo 250–300 ml/min. Eliminačný polčas vylučovania hydrochlorotiazidu je 10–15 hodín.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U osôb mladších ako 65 rokov a starších osôb sa farmakokinetika telmisartanu nelíši.
Pohlavie
Plazmatické koncentrácie telmisartanu sú všeobecne 2-3-krát vyššie u žien ako u mužov. V klinických skúšaniach sa však u žien nepozorovali významne väčšie reakcie na krvný tlak alebo výskyt ortostatickej hypotenzie. Nie je potrebná úprava dávkovania. U žien bola vyššia náchylnosť k vyšším plazmatickým koncentráciám hydrochlorotiazidu ako u mužov. Nepovažuje sa to za klinicky významné.
Poškodenie funkcie obličiek
Vylučovanie obličkami neprispieva ku klírensu telmisartanu. Na základe niekoľkých málo skúseností u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreratinínu 30–60 ml/min., v priemere okolo 50 ml/min.) nie je u pacientov so zníženou funkciou obličiek potrebná
úprava dávkovania. Telmisartan sa neodstraňuje z krvi hemodialýzou. U pacientov s poškodenými funkciami obličiek je znížený pomer vylučovania hydrochlorotiazidu. V typickej štúdii s pacientmi
s priemerným klírensom kreatinínu 90 ml/min. bol polčas vylučovania hydrochlorotiazidu zvýšený. U funkčne anefrických pacientov je polčas vylučovania asi 34 hodín.
Poškodenie funkcie pečene
Farmakokinetické štúdie u pacientov s poškodením funkcie pečene ukázali zvýšenú absolútnu biologickú dostupnosť až do takmer 100 %. Polčas vylučovania sa u pacientov s poškodením funkcie
pečene nemení.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V predklinických štúdiách bezpečnosti zameraných na súbežné podávanie telmisartanu
a hydrochlorotiazidu normotenzným potkanom a psom, dávky porovnateľné s klinickými terapeutickými dávkami nevyvolávali ďalšie nálezy ako pri podávaní jednotlivých zložiek samostatne. Pozorované
toxikologické nálezy pravdepodobne nemajú význam pri terapeutickom použití u ľudí.
Toxikologické nálezy takisto dobre známe z predklinických štúdií s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu a antagonistmi receptora angiotenzínu II boli: zníženie parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), zmeny v renálnej hemodynamike (zvýšený dusík močoviny v krvi a kreatinín), zvýšená plazmatická renínová aktivita, hypertrofia/hyperplázia juxtaglomerulárnych buniek a poškodenie žalúdočnej sliznice. Léziám na žalúdku možno predísť/zmierniť ich perorálnou suplementáciou soli a skupinovým chovom zvierat. U psov sa pozorovala dilatácia a atrofia obličkových kanálikov. Tieto nálezy sa považujú za následok farmakologickej aktivity telmisartanu.
Nepozoroval sa priamy dôkaz teratogénneho účinku, ale pozorovalo sa, že hladiny toxickej dávky telmisartanu majú mierny vplyv na postnatálny vývoj plodu ako je nižšia telesná hmotnosť
a oneskorené otvorenie očí.
U potkanov a myší sa po podávaní telmisartanu nepotvrdili známky mutagenity a relevantnej klastogénnej aktivity v štúdiách in vitro a tiež známky karcinogenity. Štúdie s hydrochlorotiazidom ukázali nejednoznačný dôkaz genotoxického alebo karcinogénneho účinku na niektorých pokusných modeloch. Avšak značné skúsenosti s hydrochlorotiazidom u ľudí neukázali súvislosť medzi jeho použitím a zvýšením neoplaziem.
Pre možné toxické pôsobenie kombinácie telmisartan/hydrochlorotiazid na plod pozri časť 4.6.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
magnéziumstearát (E470b) hydroxid draselný meglumín
povidón
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
mikrokryštalická celulóza manitol (E421)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6. Čas použiteľnosti
Pre Alu/Alu blistre a HDPE obal tabliet:
2 roky.
Pre Alu/PVC/PVDC blister:
1 rok.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Pre Alu/Alu blistre a HDPE obal tabliet:
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Pre Alu/PVC/PVDC blister:
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Alu/Alu blister, Alu/PVC/PVDC blister a HDPE obal tabliet s LDPE uzáverom a HDPE
vysušovadlom obsahujúcim oxid kremičitý.
Blister: 28, 56, 84, 90 a 98 tabliet. Obal tabliet: 30, 90 a 250 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður
Island
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu/
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta
Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg sú biele alebo až takmer biele tablety, 9,0 x 17,0 mm tablety tvaru
kapsuly označené s “TH 12.5” na oboch stranách.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých.
Actelsar HCT fixná kombinácia dávky (80 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorotiazidu) je určená pre
dospelých, u ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným telmisartanom.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Actelsar HCT sa má podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je náležite kontrolovaný samotným
telmisartanom. Pred zmenou na fixnú kombináciu dávok sa odporúča individuálna titrácia dávky každej z oboch zložiek. Keď je to klinicky vhodné, možno zvážiť priamy prechod z monoterapie na fixnú kombináciu.
- Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg sa môže podávať jedenkrát denne pacientom, ktorých krvný tlak
nie je náležite kontrolovaný telmisartanom 80 mg.
Actelsar HCT je tiež dostupný v dávkach o sile 40 mg/12,5 mg a 80 mg/25 mg.
Osobitné skupiny pacientov
Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Odporúča sa pravidelné sledovanie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
Pacienti s poškodením funkcie pečene
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa nemá prekročiť dávkovanie
Actelsaru HCT 40 mg/12,5 mg raz denne. Actelsar HCT nie je určený pacientom s ťažkým
poškodením funkcie pečene. U pacientov s poškodením funkcie pečene sa tiazidy majú používať
s opatrnosťou (pozri časť 4.4).
Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávky.
Deti a dospievajúci
Účinnosť a bezpečnosť Actelsaru HCT u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz
stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Spôsob podania
Tablety Actelsaru HCT sa podávajú perorálne jedenkrát denne a majú sa užívať s tekutinou, s jedlom
alebo bez jedla.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Precitlivenosť na iné látky odvodené od sulfonamidov (kedže hydrochlorotiazid je liečivo
odvodené od sulfonamidov).
- Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
- Cholestáza a obštrukčné poruchy žlčových ciest.
- Ťažké poškodenie funkcie pečene.
- Ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).
- Úporná hypokaliémia, hyperkalciémia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Gravidita
Antagonisty receptora angiotenzínu II sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je
pokračovanie liečby antagonistami receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú graviditu sa majú prestaviť na alternatívnu antihypertenzívnú liečbu, ktorá má
preukázaný bezpečnostný profil pri používaní v gravidite. Ak sa gravidita diagnostikuje, liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je vhodné, má sa začať
alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).
Poškodenie funkcie pečene
Actelsar HCT sa nemá podávať pacientom s cholestázou, obštrukčnými žlčovými poruchami alebo
ťažkou pečeňovou nedostatočnosťou (pozri časť 4.3), pretože telmisartan sa prevažne vylučuje žlčou. U týchto pacientov možno očakávať znížený hepatálny klírens telmisartanu.
Okrem toho sa má Actelsar HCT používať opatrne u pacientov s poškodením funkcie pečene alebo progresívnym pečeňovým ochorením, pretože menšie zmeny rovnováhy tekutín a elektrolytov môžu vyvolať hepatálnu kómu. U pacientov s poškodením funkcie pečene nie sú žiadne klinické skúsenosti s Actelsarom HCT.
Renovaskulárna hypertenzia
U pacientov s bilaterálnou stenózou artérie renalis alebo stenózou artérie jednej funkčnej obličky, ktorí
sa liečia liekmi, ktoré pôsobia na renín-angiotenzín-aldosterónový systém, je zvýšené riziko závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie.
Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličky
Actelsar HCT sa nemá používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens
kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.3). Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním telmisartanu/hydrochlorotiazidu pacientom s nedávnou transplantáciou obličky. Skúsenosti
s telmisartanom/hydrochlorotiazidom sú u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek malé, preto sa odporúča pravidelné sledovanie sérových hladín draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej. U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa môže objaviť azotémia súvisiaca
s tiazidovými diuretikami.
Intravaskulárna hypovolémia
U pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka následkom silnej diuretickej liečbou, diétnym
obmedzením soli, hnačkou alebo vracaním, sa najmä po prvej dávke môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Tieto stavy sa majú pred podávaním Actelsaru HCT upraviť.
Dvojitá blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému
Ako dôsledok inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému sa zaznamenali u citlivých osôb
hypotenzia, synkopa, hyperkaliémia a zmeny v obličkových funkciách (vrátane akútneho zlyhania obličiek), zvlášť ak sa kombinujú lieky, ktoré ovplyvňujú tento systém. Dvojitá blokáda renín-
angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pri podávaní telmisartanu s ďalšími blokátormi renín-
angiotenzín-aldosterónového systému) sa preto neodporúča. Ak sa súbežné podávanie liekov pokladá
za nevyhnutné, je vhodné dôsledne sledovať obličkové funkcie.
Iné stavy spojené so stimuláciou renín-angiotenzín-aldosterónového systému
U pacientov, ktorých vaskulárny tonus a funkcia obličiek závisí predovšetkým od činnosti renín-
angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo základným ochorením obličiek vrátane stenózy renálnej artérie), sa pri liečbe liekmi, ktoré ovplyvňujú
tento systém, spájala s akútnou hypotenziou, hyperazotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym
zlyhaním obličky (pozri časť 4.8).
Primárny aldosteronizmus
Pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne nereagujú na antihypertenzíva pôsobiace
prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Preto sa použitie Actelsaru HCT
neodporúča.
Stenóza aorty a mitrálnej srdcovej chlopne, obštrukčnáhypertrofickákardiomyopatia
Tak ako pri iných vazodilatanciách, osobitná pozornosť je potrebná u pacientov trpiacich na aortálnu
alebo mitrálnu stenózu alebo obštrukčnú hypertrofickú kardiomyopatiu.
Metabolické a endokrinné poruchy
Liečba tiazidmi môže znížiť znášanlivosť glukózy, pričom sa u diabetických pacientov na inzulíne
alebo diabetickej liečbe a liečbe telmisartanom môže objaviť hypoglykémia. Preto sa má u týchto pacientov zvážiť sledovanie glukózy v krvi; môže byť potrebná úprava dávky inzulínu alebo antidiabetík, ak sú indikované. Počas liečby tiazidmi sa môže prejaviť latentný diabetes mellitus.
Zvýšenie hladín cholesterolu a triglyceridov sa spájalo s liečbou tiazidovými diuretikami; avšak pri dávke 12,5 mg obsiahnutej v Actelsare HCT neboli hlásené žiadne alebo len minimálne účinky.
U niektorých pacientov liečených tiazidmi sa môže objaviť hyperurikémia alebo vyvolať dna.
Elektrolytová nerovnováha
Tak ako u iných pacientov liečených diuretikami sa má vo vhodných intervaloch uskutočniť
pravidelné stanovenie sérových elektrolytov.
Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu zapríčiniť nerovnováhu tekutín alebo elektrolytov (vrátane hypokaliémie, hyponatriémie a hypochloremickej alkalózy). Varovnými signálmi tejto nerovnováhy sú sucho v ústach, smäd, asténia, apatia, ospanlivosť, únava, bolesti svalov alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy, ako je nauzea alebo vracanie (pozri časť 4.8).
- Hypokaliémia
Hoci sa pri používaní tiazidových diuretík môže vyvinúť hypokaliémia, sprievodná liečba telmisartanom môže znížiť diuretikami vyvolanú hypokaliémiu. Riziko hypokaliémie je vyššie u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s výraznou diurézou, u pacientov s nedostatočným perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov so súbežnou liečbou kortikosteroidmi alebo adrenokortikotrópnym hormónom (ACTH) (pozri časť 4.5).
- Hyperkaliémia
Na druhej strane sa môže vyskytnúť hyperkaliémia z dôvodu antagonizmu receptorov angiotenzínu II (AT1) telmisartanom, zložkou Actelsaru HCT. Hoci sa pri Actelsare HCT nezaznamenala klinicky
významná hyperkaliémia, rizikové faktory vývinu hyperkaliémie zahŕňajú obličkovú nedostatočnosť
a/alebo zlyhanie srdca a diabetes mellitus. Draslík šetriace diuretiká, náhrady draslíka alebo náhrady solí s obsahom draslíka sa majú s Actelsarom HCT podávať opatrne (pozri časť 4.5).
- Hyponatriémia a hypochloremická alkalóza
Nie sú dôkazy o tom, že Actelsar HCT znižuje alebo predchádza diuretikami vyvolanú hyponatriémiu. Nedostatok chloridov je vo všeobecnosti mierny a zvyčajne nevyžaduje liečbu.
- Hyperkalciémia
Tiazidy môžu znížiť vylučovanie vápnika močom a zapríčiniť občasné a mierne zvýšenie sérového vápnika pri absencii známych porúch metabolizmu vápnika. Stanovená hyperkalciémia môže byť
dôkazom skrytého hyperparatyroidizmu. Pred vykonaním testov funkcií prištítnych teliesok sa tiazidy
majú vysadiť.
- Hypomagneziémia
Preukázalo sa, že tiazidy zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže zapríčiniť hypomagneziémiu
(pozri časť 4.5).
Etnické rozdiely
Tak ako pri iných antagonistoch receptora angiotenzínu II, telmisartan je zjavne menej účinný
v znižovaní krvného tlaku u ľudí čiernej pleti ako u ostatných, pravdepodobne pre vyšší výskyt
nízkorenínových stavov u čiernej populácie s hypertenziou.
Iné
Ako pri iných antihypertenzívach, nadmerná redukcia tlaku krvi u pacientov s ischemickou
kardiopatiou alebo ischemickou kardiovaskulárnou chorobou môže viesť k infarktu myokardu alebo
cievnej mozgovej príhode.
Všeobecné
Reakcie precitlivenosti na hydrochlorotiazid sa môžu vyskytnúť u pacientov s anamnézou alergie
alebo bronchiálnej astmy alebo bez nich , sú však pravdepodobnejšie u pacientov s touto anamnézou. Pri použití tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, bola hlásená exacerbácia alebo aktivita systémového lupus erythematosus.
Pri tiazidových diuretikách boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytne fotosenzitívna reakcia, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak sa opätovné podávanie diuretík
považuje za nevyhnutné, odporúča sa chrániť obnažené časti tela pred slnkom alebo umelým UVA
žiarením.
Akútna myopia a glaukóm s uzavretým uhlom
Sulfonamid hydrochlorotiazid môže spôsobiť idiosynkratickú reakciu, následkom čoho je akútna
tranzitórna myopia a akútny glaukóm s uzavretým uhlom. Príznaky zahŕňajú akútny nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo bolesť oka a bežne sa vyskytujú v priebehu niekoľkých hodín až týždňov od
začatia liečby. Neliečený akútny glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť až k trvalej strate zraku.
Primárnou liečbou je prerušenie podávania hydrochlorotiazidu tak rýchlo, ako je to možné.
V prípade, že vnútroočný tlak je naďalej nekontrolovaný, je potrebné zvážiť okamžitý lekársky alebo chirurgický zásah. Rizikové faktory pre vývin akútneho glaukómu s uzavretým uhlom môžu zahŕňať predchádzajúcu alergiu na sulfónamid alebo penicilín.
4.5 Liekové a iné interakcie
Lítium
Pri súbežnom podávaní lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu boli hlásené
reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a toxicita. Zriedkavo boli hlásené prípady
s antagonistami receptora angiotenzínu II (vrátane telmisartanu/hydrochlorotiazidu). Súbežné podávanie lítia a Actelsaru HCT sa neodporúča. Ak je táto kombinácia nevyhnutná, počas súbežného používania sa odporúča dôkladné sledovanie sérových hladín lítia.
Lieky súvisiace so stratou draslíka a hypokaliémiou (napr. iné káliuretické diuretiká, laxatíva, kortikosteroidy, ACTH, amfotericín, karbenoxolón, sodná soľ benzylpenicilínu, kyselina salicylová a jej deriváty).
Ak sú tieto látky predpísane v kombinácii hydrochlorotiazid-telmisartan, odporúča sa sledovať plazmatické hladiny draslíka. Tieto lieky môžu zvýšiť účinok hydrochlorotiazidu na sérový draslík (pozri časť 4.4).
Lieky,ktorémôžu zvyšovaťhladinydraslíkaaheperkaliémiu (napr. ACE inhibítory, draslík šetriace diuretiká, náhrady draslíka, náhrady soli obsahujúce draslík, cyklosporín alebo iné lieky ako sodná soľ heparínu.
Ak sú tieto lieky predpísané v kombinácii hydrochlorotiazid-telmisartan, odporúča sa sledovať plazmatické hladiny draslíka. Na základe skúseností z použitia iných liekov, ktoré tlmia renín- angiotenzínový systém, súbežné použitie vyššie uvedených liekov môže viesť k zvýšeniu sérového draslíka a preto sa neodporúča (pozri časť 4.4.)
Lieky ovplyvnené poruchami sérového draslíka
Odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka, ak sa Actelsar HCT podáva s liekmi, ktoré
ovplyvňujú poruchy sérového draslíka (napr. digitalisové glykozidy, antiarytmiká) a liekmi vyvolávajúcimi torsades de pointes (čo zahŕňajú niektoré antiarytmiká), hypokaliémia je
predispozičný faktore pre torsades de pointes.
- antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, disopyramid)
- antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
- iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, pentamidín,
sparfloxacín, terfenadín, vinkamín i.v.) Digitalisové glykozidy
Tiazidmi vyvolaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia podporuje začiatok digitalisom indukovanej arytmie (pozri časť 4.4).
Iné antihypertenzívne lieky
Telmisartan môže zvýšiť hypotenzívny účinok iných antihypertenzív.
Antidiabetiká (perorálne lieky a inzulín)
Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík (pozri časť 4.4).
Metformín
Metformín sa má používať s opatrnosťou: riziko laktátovej acidózy vyvolané možným funkčným
zlyhaním obličiek má súvislosť s hydrochlorotiazidom.
Cholestyramín a kolestipolové živice
Absorpcia hydrochlorotiazidu je narušená prítomnosťou živíc na báze aniónových iónomeničov.
Nesteroidové protizápalové lieky (Non-steroidal anti-inflammatory medicinal products, NSAIDs)
NSAIDs (napr. acetylsalicylová kyselina v protizápalových dávkovacích režimoch, COX-2 inhibítory
a neselektívne NSAIDs) môžu znížiť diuretické, nátriuretické a antihypertenzívne účinky tiazidových
diuretík a antihypertenzívne účinky antagonistov receptora angiotenzínu II.
U niektorých pacientov so zníženou funkciou obličiek (napr. dehydratovaní pacienti alebo starší pacienti so zníženou funkciou obličiek) súčasné podávanie antagonistov receptora angiotenzínu II
a účinných látok, ktoré inhibujú cyklooxygenázu môže viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, ktoré je zvyčajne reverzibilné. A preto, táto kombinácia sa má podávať veľmi opatrne obzvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní,
má sa zvážiť monitorovanie obličkových funkcií po začiatku súbežnej liečby a pravidelne počas jej
trvania.
V jednej štúdii súbežné podávanie telmisartanu a ramiprilu viedlo k 2,5-násobnému zvýšeniu AUC0-24
a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohto pozorovania nie je známy.
Pressorické amíny (napr. noradrenalín)
Účinok pressorických amínov môže byť znížený.
Nedepolarizujúce relaxancia kostrového svalstva (napr. tubokurarín)
Účinok nedepolarizujúcich relaxancií kostrového svalstva môže byť hydrochlorotiazidom zosilnený.
Lieky používané pri liečbe dny (napr. probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol)
Môže byť potrebná úprava dávkovania urikozurík, pretože hydrochlorotiazid môže zvyšovať hladinu
kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfinpyrazónu.
Súbežné podávanie tiazidu môže zvýšiť výskyt reakcií precitlivenosti na alopurinol.
Soli vápnika
Tiazidové diuretiká môžu zvýšiť hladinu vápnika v sére z dôvodu zníženého vylučovania. Ak sa musia
predpísať náhrady vápnika, musia sa sledovať hladiny vápnika v sére a podľa toho upraviť dávkovanie
vápnika.
Hyperglykemický účinok betablokátorov a diazoxidu sa môže tiazidmi zvýšiť.
Anticholínergné látky (napr. atropín, biperiden) môžu zvyšovať biologickú dostupnosť diuretík
tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.
AmantadínTiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov zapríčinených amantadínom.
Cytotoxické látky (napr. cyklofosfamid, metotrexát)Tiazidy môžu znížiť renálne vylučovanie cytotoxických liekov a zosilniť ich myelosupresívne účinky.
Na základe ich farmakologických vlastností sa dá očakávať, že nasledovné lieky môžu zvyšovať hypotenzívne účinky všetkých antihypertenzív vrátane telmisartanu: baklofén, amiostín.
Navyše, ortostatická hypotenzia sa môže zhoršiť alkoholom, barbiturátmi, narkotikami alebo
antidepresívami.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaUžívanie antagonistov receptora angiotenzínu II sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri
časť 4.4). Použitie antagonistov receptora angiotenzínu II je kontraindikované počas druhého
a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o užívaní Actelsaru HCT u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po vystavení účinku ACE inhibítorov počas prvého trimestra gravidity nie sú preukazné, napriek tomu, malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku antagonistov receptora angiotenzínu II, pre túto triedu liečiv môžu existovať podobné riziká. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby antagonistami receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú graviditu sa majú prestaviť na alternatívnu antihypertenzínú liečbu, ktorá má preukázaný
bezpečnostný profil pri používaní v gravidite. Ak sa gravidita diagnostikuje, liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je vhodné, má sa začať alternatívna liečba.
Expozícia liečbe antagonistami receptora angiotenzínu II počas druhého a tretieho trimestra je známa tým, že indukuje fetotoxicitu u ľudí (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).
Ak došlo od druhého trimestra gravidity k vystaveniu účinkom antagonistov receptora angiotenzínu II, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.
Novorodenci, ktorých matky užívali antagonisty receptora angiotenzínu II sa majú starostlivo sledovať
z dôvodu hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).
S užívaním hydrochlorotiazidu počas gravidity sú len obmedzené skúsenosti, obzvlášť počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné. Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Na základe farmakologického spôsobu účinku hydrochlorotiazidu, môže jeho používanie počas druhého a tretieho trimestra znížiť fetálnu a placentálnu perfúziu a môže mať následky na plod a novorodenca, ako je ikterus, porucha elektrolytovej rovnováhy a trombocytopénia. Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri gestačnom edéme, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii kvôli riziku zníženého objemu plazmy
a hypoperfúzii placenty, bez pozitívneho účinku na priebeh ochorenia. Hydrochlorotiazid sa nemá
používať pri esenciálnej hypertenzii u tehotných žien s výnimkou zriedkavých prípadov, kedy sa nedá
použiť žiadna iná liečba.
Laktácia
Keďže nie sú dostupné žiadne informácie ohľadom používania telmisartanu počas dojčenia, Actelsar
HCT sa neodporúča a vhodnejšie je používať alternatívnu liečbu s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom pre obdobie dojčenia, najmä počas dojčenia novorodencov alebo predčasne narodených detí.
Hydrochlorotiazid sa v malom množstve vylučuje do materského mlieka. Tiazidy vo vysokých dávkach zapríčiňujú intenzívnu diurézu, ktorá môže inhibovať tvorbu mlieka. Použite hydrochlorotiazidu počas dojčenia sa neodporúča. Ak sa hydrochlorotiazid používa počas dojčenia, odporúča sa čo najnižšia dávka.
Fertilita
V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne vplyvy telmisartanu a hydrochlorotiazidu na fertilitu
samcov a samíc.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pri vedení vozidiel a obsluhe strojov sa musí vziať do úvahy, že pri antihypertenzínej liečbe, ako je
Actelsar HCT sa občas môže vyskytnúť závrat alebo ospalosť.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn profilubezpečnosti
Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou je závrat. Závažný angioedém sa môže vyskytnúť
zriedkavo (≥1/10 000 až 1/<1 000).
Celkový výskyt nežiaducich reakcií zaznamenaný pri telmisartane/hydrochlorotiazide bol porovnateľný s účinkami zaznamenanými pri telmisartane samotnom v randomizovaných kontrolovaných skúšaniach zahŕňajúcich 1 471 pacientov, ktorí užívali telmisartan plus hydrochlorotiazid (835) alebo telmisartan samotný (636). Neboli stanovené nežiaduce reakcie súvisiace s dávkou a nebola preukázaná súvislosť s pohlavím, vekom alebo rasou pacientov.
Tabuľkový prehľad nežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie zaznamenané vo všetkých klinických skúšaniach a vyskytujúce sa častejšie
(p≤0,05) s telmisartanom plus hydrochlorotiazidom než s palcebom sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov. Známe nežiaduce reakcie sa vyskytli s každou zložkou podávanou samostatne, ktoré sa v klinických skúškach nevyskytli, sa môžu vyskytnúť počas liečby Actelsarom HCT.
Nežiaduce reakcie boli vyhodnotené podľa výskytu s použitím nasledujúcej konvencie:
veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100);
zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií výskytu sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Infekcie a nákazy
Zriedkavé:
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé:
bronchitída, faryngitída, sinusitída
wxacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus1
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: hypokaliémia
hyperurikémia, hyponatriémia
Zriedkavé:
Psychické poruchy
Menej časté: úzkosť
Zriedkavé: depresia
Poruchy nervového systému
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
závrat
synkopa, parestézia
nespavosť, poruchy spánku
Poruchy oka
Zriedkavé: porucha videnia, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: vertigo
Poruchy srdca a srdcovej
činnosti
Menej časté: tachykardia, arytmie
Poruchy ciev
Menej časté: hypotenzia, ortostatická hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté:
Zriedkavé:
dyspnoe
ťažkosti s dýchaním (vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému)
Poruchy gastrointestinálneho
traktu
Menej časté: Zriedkavé:
hnačka, sucho v ústach, plynatosť
bolesť brucha, zápcha, dyspepsia, vracanie, gastritída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: abnormálna funkcia pečene/poruchy pečene2
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: angioedém (tiež s fatálnymi následkami), erytém, pruritus, vyrážka, nadmerné potenie, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté:
Zriedkavé:
bolesť chrbta, svalové kŕče, myalgia
Artralgia, kŕč v končatinách, bolesť v končatinách
Poruchy reprodukčného
systému a prsníkov
Menej časté: erektilná dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté:
Zriedkavé:
bolesť na hrudníku
ochorenie podobné chrípke , bolesť
Laboratórne a funkčné
vyšetrenia
Menej časté: zvýšenie hladiny kyseliny močovej v krvi
Zriedkavé: zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy v krvi, zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov
1 Na základe skúseností po uvedení lieku na trh
2 Pre ďalší popis, prosím, pozri časť “ Popis vybraných nežiaducich reakcií“
Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách
Nežiaduce reakcie prevažne zaznamenané pri jednotlivých zložkách môžu byť potenciálne nežiaduce reakcie Actelsaru HCT, dokonca aj keď sa nepozorovali v klinických skúšaniach s týmto liekom.
Telmisartan
Nežiaduce reakcie sa vyskytli u pacientov užívajúcich placebo a telmisartan s podobnou frekvenciou.
Celkový výskyt nežiaducich reakcií hlásených pri telmisartane (41,4 %) bol zvyčajne porovnateľný
s placebom (43,9 %) v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach.
U pacientov s hypertenziou liečených telmisartanom alebo u 50-ročných a starších pacientov
s vysokým rizikom kardiovaskulárnych príhod bol zo všetkých klinických skúšaní vypracovaný nasledujúci zoznam nežiaducich reakcií.
Infekcie a nákazy
Menej časté:
Zriedkavé:
infekcia horných dýchacích ciest, infekcia močových ciest vrátane
cystitídy
sepsa vrátane fatálnych následkov
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: anaémia
Zriedkavé: eozinofília, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: precitlivenosť, anafylaktické reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté:
Zriedkavé:
hyperkaliémia
hypoglykémia (u diabetických pacientov)
Poruchy srdca a srdcovej
činnosti
Menej časté: bradykardia
Poruchy nervového systému
Zriedkavé: somnolencia
Poruchy dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastína
Menej časté: Veľmi zriedkavé:
kašeľ
intersticiálne ochorenie pľúc3
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Zriedkavé: žalúdočné ťažkosti
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: ekzém, lieková vyrážka, toxická kožná vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Zriedkavé: artróza, bolesť šliach
Poruchy obličiek a močových
ciest
Menej časté: poškodenie funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: asténia
Laboratórne a funkčné
vyšetrenia
Zriedkavé znížená hladina hemoglobínu
3 Pre ďalší popis, prosím, pozri časť „Popis vybraných nežiaducich reakcií“
Hydrochlorotiazid
Hydrochlorotiazid môže zapríčiniť alebo zhoršiť hypovolémiu, ktorá by mohla viest k elektrolytovej nerovnováhe.
Nežiaduce reakcie s neznámou frekvenciou hlásené pri používaní samotného hydrochlorotiazidu
zahŕňajú:
Infekcie a nákazy
Neznáme: zápal slinnej žľazy
Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme: aplastická anémia, hemolytická anémia, zlyhanie kostnej drene, leukopénia, neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Neznáme: anafylaktické reakcie, precitlivenosť
Poruchy endokrinného systému
Neznáme: diabetes mellitus nedostatočne kontrolovaný
Poruchy metabolizmu a výživy
Neznáme: anorexia, znížená chuť do jedla, elektrolytová nerovnováha,
hypercholesterolémia, hyperglykémia, hypovolémia
Psychické poruchy
Neznáme: nepokoj
Poruchy nervového systému
Neznáme: točenie hlavy
Poruchy oka
Neznáme: xantopsia, akútny glaukóm s uzavretým uhlom
Poruchy ciev
Neznáme: nekrotizujúca vaskulitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Neznáme: pankreatitída, žalúdočné ťažkosti
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme: hepatocelulárna žltačka, cholestatická žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme: syndróm podobný lupusu, fotosenzitívne reakcie, kožná vaskulitída, toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme: slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme: intersticiálna nefritída, dysfunkcia obličiek, glykozúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Neznáme: pyrexia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Neznáme: zvýšená hladina triglyceridov
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Abnormálnafunkciapečene/poruchafunkciepečene
Mnohé prípady abnormálnej funkcie pečene/poruchy funkcie pečene na základe skúseností po
uvedení lieku na trh sa vyskytli u japonských pacientov. Tieto nežiaduce reakcie sa pravdepodobnejšie vyskytnú u japonských pacientov.
Sepsa
V klinickom skúšaní PRoFESS sa po telmisartane, v porovnaní s placebom, pozorovala zvýšená
incidencia sepsy. Udalosť môže byť náhodným nálezom alebo môže súvisieť s mechanizmami, ktoré
v súčasnosti nie sú známe (pozri časť 5.1).
Intersticiálnachorobapľúc
V časovej súvislosti s užívaním telmisartanu sa z údajov získaných po uvedení lieku na trh
zaznamenali prípady intersticiálneho ochorenia pľúc. Avšak, kauzálny vzťah nebol stanovený.
4.9 Predávkovanie
Dostupné sú obmedzené informácie týkajúce sa predávkovania telmisartanom u ľudí. Stupeň
odstránenia hydrochlorotiazidu hemodialýzou sa nestanovil.
Príznaky
Najvýznamnejšími prejavmi predávkovania telmisartanom bola hypotenzia a tachykardia; hlásené boli bradykardia, závrat, vracanie, zvýšenie kreatinínu v sére a akútne zlyhanie obličiek. Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia)
a hypovolémiou v dôsledku nadmernej diurézy. Najčastejšie znaky a príznaky predávkovania sú nauzea
a ospanlivosť. Hypokaliémia môže mať za následok svalové kŕče a/alebo zvýraznenie arytmie spojenej so súbežným používaním digitalisových glykozidov alebo niektorých antiarytmík.
Liečba
Telmisartan sa neodstraňuje hemodialýzou. Pacient sa musí starostlivo monitorovať a liečba má byť
symptomatická a podporná. Liečba závisí od času užitia a závažnosti symptómov. Navrhované opatrenia zahŕňajú vyvolanie vracania a/alebo výplach žalúdka. Aktívne uhlie môže byť užitočné pri liečbe predávkovania. Majú sa často sledovať sérové elektrolyty a kreatinín. Ak sa objaví hypotenzia, pacient sa má položiť do polohy na chrbte a urýchlene sa majú podať náhrady soli a objemu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, ATC kód: C09DA07
Actelsar HCT je kombinácia antagonistu receptora angiotenzínu II, telmisartanu a tiazidového diuretika hydrochlorotiazidu. Kombinácia týchto zložiek má aditívny antihypertenzíný účinok, ktorá znižuje tlak krvi vo vyššej miere ako každý komponent samostatne. Actelsar HCT podávaný raz denne poskytuje účinné a pravidelné zníženie krvného tlaku v rozpätí terapeutickej dávky.
Telmisartan je perorálne účinný a špecifický antagonista receptora angiotenzínu II subtypu 1 (AT1 ). Telmisartan vytesňuje angiotenzín II s veľmi vysokou afinitou z jeho väzbového miesta na subtype receptora AT1 , ktorý je zodpovedný za známe pôsobenie angiotenzínu II. Telmisartan nevykazuje žiadnu čiastočnú agonistickú aktivitu na AT1 receptor. Telmisartan sa selektívne viaže na AT1 receptor. Táto väzba je dlhodobá. Telmisartan nevykazuje afinitu k iným receptorom vrátane AT2 a ďalším
menej charakterizovaným AT receptorom. Funkčná úloha týchto receptorov nie je známa
charakterizovaným AT receptorom. Funkčná úloha týchto receptorov nie je známa, ani účinok ich možnej nadmernej stimulácie angiotenzínom II, ktorého hladiny sa zvyšujú telmisartanom.
Plazmatické hladiny aldosterónu sa telmisartanom znižujú. Telmisartan neinhibuje ľudský plazmatický
renín ani neblokuje iónové kanály. Telmisartan neinhibuje enzým konvertujúci angiotenzín (kininázu II), enzým, ktorý tiež odbúrava bradykinín. Preto sa neočakáva potenciácia bradykinínom sprostredkovaných nežiaducich účinkov.
Dávka 80 miligramov telmisartanu podávaná zdravým dobrovoľníkom takmer úplne inhibuje zvýšenie tlaku krvi vyvolané angiotenzínom II. Inhibičný účinok sa zachová v priebehu 24 hodín a je merateľný
do 48 hodín.
Po prvej dávke telmisartanu sa antihypertenzívná aktivita postupne prejavuje v priebehu 3 hodín. Maximálna redukcia krvného tlaku sa zvyčajne dosahuje 4–8 týždňov od začiatku liečby a pretrváva počas dlhodobej liečby. Ako sa ukázalo pri ambulantných meraniach krvného tlaku, antihypertenzívny účinok pretrváva konštantne počas 24 hodín po podaní dávky vrátane posledných 4 hodín pred ďalšou dávkou. Toto potvrdzujú merania na bode maximálneho účinku a bezprostredne pred nasledujúcou dávkou (pomer najnižšej a najvyššej koncentrácie je trvalo nad 80 % po dávkach 40 a 80 mg telmisartanu v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach).
U pacientov s hypertenziou telmisartan znižuje tak systolický, ako aj diastolický krvný tlak bez ovplyvnenia tepovej frekvencie. Antihypertenzná účinnosť telmisartanu je porovnateľná s účinnosťou predstaviteľov iných tried antihypertenzív (čo sa dokázalo v klinických skúšaniach porovnávajúcich telmisartan s amlodipínom, atenololom, enalaprilom, hydrochlorotiazidom a lisinoprilom).
Po ukončení liečby telmisartanom sa krvný tlak postupne vracia na hodnoty pred liečbou v priebehu niekoľkých dní bez dôkazu rebound hypertenzie.
Výskyt suchého kašľa bol u pacientov liečených telmisartanom signifikantne nižší ako u tých, ktorí užívali inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín v klinických skúškach priamo porovnávajúcich
tieto dve antihypertenzívne liečby.
V klinickom skúšaní "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS)
s 50-ročnými a staršími pacientmi, ktorí mali nedávno mozgovú príhodu, bola po telmisartane
v porovnaní s placebom zaznamenaná zvýšená incidencia sepsy 0,70 % voči 0,49 % [RR 1,43 (95 %
interval spoľahlivosti 1,00–2,06)]; incidencia smrteľných prípadov sepsy bola zvýšená u pacientov užívajúcich telmisartan (0,33 %) voči pacientom užívajúcim placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval spoľahlivosti 1,14–3,76)]. Pozorovaná zvýšená miera výskytu sepsy v súvislosti s používaním telmisartanu môže byť buď náhodným nálezom alebo môže súvisieť s mechanizmami, ktoré
v súčasnosti nie sú známe.
Účinky telmisartanu na mortalitu a kardiovaskulárnu morbiditu nie sú v súčasnosti známe. Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzívného účinku tiazidových
diuretík ešte nie je celkom známy. Tiazidy pôsobia renálnym tubulárnym mechanizmom na elektrolytovú reabsorpciu, priamo zvyšujú vylučovanie sodíka a chloridu v približne rovnakých
množstvách. Diuretické pôsobenie hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú
renínovú aktivitu, zvyšuje vylučovanie aldosterónu s nasledovným zvýšením vylučovaním močového
draslíka a bikarbonátu a znižovaním sérového draslíka. Súbežné podávanie s telmisartanom vedie k zvráteniu straty draslíka spojeného s týmito diuretikami, a to cez predpokladanú blokádu renín-
angiotenzín-aldosterónového systému. Po podaní hydrochlortiazidu sa začiatok diurézy objaví do
2 hodín a vrchol dosahuje okolo 4 hodín, účinok trvá približne 6–12 hodín. Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej morbidity
a mortality.
Účinky fixnej dávky kombinácie telmisartan/hydrochlorotiazid na mortalitu a kardiovaskulárnu morbiditu nie sú v súčasnosti známe.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
U zdravých osôb nemá súbežné podávanie hydrochlorotiazidu a telmisartanu vplyv na farmakokinetiku jednotlivých súčastí.
Absorpcia
Telmisartan: Po perorálnom podaní sa maximálne koncentrácie telmisartanu dosahujú po 0,5-1,5
hodine po užití. Absolútna biologická dostupnosť telmisartanu 40 mg a 160 mg bola 42 % prípadne
58 %. Jedlo mierne znižuje biologickú dostupnosť telmisartanu redukciou plochy pod krivkou závislosti plazmatických koncentrácií od času (AUC) približne o 6 % pri dávke 40 mg tablety
a približne o 19 % pri dávke 160 mg. Od 3 hodín po podaní telmisartanu nalačno alebo s jedlom sú
plazmatické koncentrácie podobné. Nepredpokladá sa, že by malé zníženie AUC zapríčiňovalo zníženie terapeutickej účinnosti. Farmakokinetika perorálne podaného telmisartanu je nelineárna po dávkach od 20–160 mg s väčším než proporčným zvýšením plazmových koncentrácií (Cmax a AUC) so zvyšujúcimi sa dávkami. Pri opakovanom podávaní sa telmisartan výrazne nehromadí v plazme. Hydrochlorotiazid: Po perorálnom podaní telmisartanu/hydrochlorotiazidu sa maximálne koncentrácie hydrochlorotiazidu dosahujú približne po 1,0–3,0 hodinách po podaní. Vychádzajúc z kumulatívnej renálnej exkrécie hydrochlorotiazidu bola absolútna biologická dostupnosť okolo 60 %.
Distribúcia
Telmisartan sa pevne viaže na plazmatické proteíny (>99,5 %), zväčša na albumíny a kyslý alfa-1 glykoproteín. Zjavný distribučný objem telmisartanu je približne 500 litrov, čo svedčí o aditívnej tkanivovej väzbe.
Hydrochlorotiazid sa v plazme viaže zo 68 % na proteín a jeho zjavný distribučný objem je
0,83-1,14 l/kg.
Biotransformácia
Telmisartan sa metabolizuje konjugáciou na farmakologicky neúčinný acylglukuronid. Glukuronid materskej zlúčeniny je jediný metabolit, ktorý bol identifikovaný u ľudí. Po jednorázovej dávke 14C
značeného telmisartanu, glukorunid predstavuje asi 11 % meranej rádioaktivity v plazme. Izoenzýmy cytochrómu P450 nie sú zapojené do metabolizmu telmisartanu.
Hydrochlorotiazid sa u ľudí nemetabolizuje.
Eliminácia
Telmisartan: Po intravenóznom alebo perorálnom podaní 14C-značeného telmisartanu sa väčšina podanej dávky (>97 %) vylúčila stolicou ako biliárna exkrécia. V moči sa zistilo len nepatrné množstvo. Celkový plazmatický klírens telmisartanu po perorálnom podaní je >1 500 ml/min.
Eliminačný polčas vylučovania bol >20 hodín.
Hydrochlorotiazid sa vylučuje takmer výhradne v moči ako nezmenená látka. Okolo 60 % perorálne podanej dávky sa vylučuje v priebehu 48 hodín. Renálny klírens je okolo 250–300 ml/min. Eliminačný polčas vylučovania hydrochlorotiazidu je 10–15 hodín.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U osôb mladších ako 65 rokov a starších osôb sa farmakokinetika telmisartanu nelíši.
Pohlavie
Plazmatické koncentrácie telmisartanu sú všeobecne 2-3-krát vyššie u žien ako u mužov. V klinických skúšaniach sa však u žien nepozorovali významne väčšie reakcie na krvný tlak alebo výskyt ortostatickej hypotenzie. Nie je potrebná úprava dávkovania. U žien bola vyššia náchylnosť k vyšším plazmatickým koncentráciám hydrochlorotiazidu ako u mužov. Nepovažuje sa to za klinicky významné.
Poškodenie funkcie obličiek
Vylučovanie obličkami neprispieva ku klírensu telmisartanu. Na základe niekoľkých málo skúseností u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreratinínu 30–60 ml/min., v priemere okolo 50 ml/min.) nie je u pacientov so zníženou funkciou obličiek potrebná
úprava dávkovania. Telmisartan sa neodstraňuje z krvi hemodialýzou. U pacientov s poškodenými funkciami obličiek je znížený pomer vylučovania hydrochlorotiazidu. V typickej štúdii s pacientmi
s priemerným klírensom kreatinínu 90 ml/min. bol polčas vylučovania hydrochlorotiazidu zvýšený. U funkčne anefrických pacientov je polčas vylučovania asi 34 hodín.
Poškodenie funkcie pečene
Farmakokinetické štúdie u pacientov s poškodením funkcie pečene ukázali zvýšenú absolútnu biologickú dostupnosť až do takmer 100 %. Polčas vylučovania sa u pacientov s poškodením funkcie
pečene nemení.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V predklinických štúdiách bezpečnosti zameraných na súbežné podávanie telmisartanu
a hydrochlorotiazidu normotenzným potkanom a psom, dávky porovnateľné s klinickými terapeutickými dávkami nevyvolávali ďalšie nálezy ako pri podávaní jednotlivých zložiek samostatne. Pozorované
toxikologické nálezy pravdepodobne nemajú význam pri terapeutickom použití u ľudí.
Toxikologické nálezy takisto dobre známe z predklinických štúdií s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu a antagonistmi receptora angiotenzínu II boli: zníženie parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), zmeny v renálnej hemodynamike (zvýšený dusík močoviny v krvi a kreatinín), zvýšená plazmatická renínová aktivita, hypertrofia/hyperplázia juxtaglomerulárnych buniek a poškodenie žalúdočnej sliznice. Léziám na žalúdku možno predísť/zmierniť ich perorálnou suplementáciou soli a skupinovým chovom zvierat. U psov sa pozorovala dilatácia a atrofia obličkových kanálikov. Tieto nálezy sa považujú za následok farmakologickej aktivity telmisartanu.
Nepozoroval sa priamy dôkaz teratogénneho účinku, ale pozorovalo sa, že hladiny toxickej dávky telmisartanu majú mierny vplyv na postnatálny vývoj plodu ako je nižšia telesná hmotnosť
a oneskorené otvorenie očí.
U potkanov a myší sa po podávaní telmisartanu nepotvrdili známky mutagenity a relevantnej klastogénnej aktivity v štúdiách in vitro a tiež známky karcinogenity. Štúdie s hydrochlorotiazidom ukázali nejednoznačný dôkaz genotoxického alebo karcinogénneho účinku na niektorých pokusných modeloch. Avšak značné skúsenosti s hydrochlorotiazidom u ľudí neukázali súvislosť medzi jeho použitím a zvýšením neoplaziem.
Pre možné toxické pôsobenie kombinácie telmisartan/hydrochlorotiazid na plod pozri časť 4.6.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
magnéziumstearát (E470b) hydroxid draselný meglumín
povidón
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
mikrokryštalická celulóza manitol (E421)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6. 3 Čas použiteľnosti
Pre Alu/Alu blistre a HDPE obal tabliet:
2 roky.
Pre Alu/PVC/PVDC blister:
1 rok.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Pre Alu/Alu blistre a HDPE obal tabliet:
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Pre Alu/PVC/PVDC blister:
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Alu/Alu blister, Alu/PVC/PVDC blister a HDPE obal tabliet s LDPE uzáverom a HDPE
vysušovadlom obsahujúcim oxid kremičitý.
Blister: 14, 28, 56, 84, 90 a 98 tabliet. Obal tabliet: 30, 90 a 250 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður
Island
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu/
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Actelsar HCT 80 mg/25 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta
Actelsar HCT 80 mg/25 mg sú biele alebo až takmer biele tablety, 9,0 x 17,0 mm oválne a bikonvexné
tablety označené s “TH” na jednej strane a “25” na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých.
Actelsar HCT fixná kombinácia dávky (80 mg telmisartanu/25 mg hydrochlorotiazidu) je určená pre
dospelých, u ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný Actelsarom HCT 80 mg/12,5 mg
(80 mg telmisartanu/12, mg hydrochlorotiazidu) alebo pre pacientov, ktorí boli predtým stabilizovaní na telmisartane a hydrochlorotiazide podávaných osobitne.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Actelsar HCT sa má podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je náležite kontrolovaný samotným
telmisartanom. Pred zmenou na fixnú kombináciu dávok sa odporúča individuálna titrácia dávky
každej z oboch zložiek. Keď je to klinicky vhodné, možno zvážiť priamy prechod z monoterapie na fixnú kombináciu.
- Actelsar HCT 80 mg/25 mg sa môže podávať jedenkrát denne pacientom, ktorých krvný tlak nie je náležite kontrolovaný Actelsarom HCT 80 mg/12,5 mg alebo u pacientov, ktorí boli predtým stabilizovaní na telmisartane a hydrochlorotiazide podávaných osobitne.
Actelsar HCT je tiež dostupný v dávkach o sile 40 mg/12,5 mg a 80 mg/12,5 mg.
Osobitné skupiny pacientov
Pacienti s poškodenímfunkcieobličiek
Odporúča sa pravidelné sledovanie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
Pacienti s poškodenímfunkciepečene
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa nemá prekročiť dávkovanie Actelsaru HCT 40 mg/12,5 mg raz denne. Actelsar HCT nie je určený pacientom s ťažkým poškodením funkcie pečene. U pacientov s poškodením funkcie pečene sa tiazidy majú používať
s opatrnosťou (pozri časť 4.4).
Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávky.
Deti a dospievajúci
Účinnosť a bezpečnosť Actelsaru HCT u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz
stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Spôsob podania
Tablety Actelsaru HCT sa podávajú perorálne jedenkrát denne a majú sa užívať s tekutinou, s jedlom
alebo bez jedla.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Precitlivenosť na iné látky odvodené od sulfonamidov (kedže hydrochlorotiazid je liečivo
odvodené od sulfonamidov).
- Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
- Cholestáza a obštrukčné poruchy žlčových ciest.
- Ťažké poškodenie funkcie pečene.
- Ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).
- Úporná hypokaliémia, hyperkalciémia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Gravidita
Antagonisty receptora angiotenzínu II sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je
pokračovanie liečby antagonistami receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú graviditu sa majú prestaviť na alternatívnu antihypertenzívnú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pri používaní v gravidite. Ak sa gravidita diagnostikuje, liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).
Poškodenie funkcie pečene
Actelsar HCT sa nemá podávať pacientom s cholestázou, obštrukčnými žlčovými poruchami alebo
ťažkou pečeňovou nedostatočnosťou (pozri časť 4.3), pretože telmisartan sa prevažne vylučuje žlčou. U týchto pacientov možno očakávať znížený hepatálny klírens telmisartanu.
Okrem toho sa má Actelsar HCT používať opatrne u pacientov s poškodením funkcie pečene alebo progresívnym pečeňovým ochorením, pretože menšie zmeny rovnováhy tekutín a elektrolytov môžu vyvolať hepatálnu kómu. U pacientov s poškodením funkcie pečene nie sú žiadne klinické skúsenosti s Actelsarom HCT.
Renovaskulárna hypertenzia
U pacientov s bilaterálnou stenózou artérie renalis alebo stenózou artérie jednej funkčnej obličky, ktorí
sa liečia liekmi, ktoré pôsobia na renín-angiotenzín-aldosterónový systém, je zvýšené riziko závažnej
Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličky
Actelsar HCT sa nemá používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens
kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.3). Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním telmisartanu/hydrochlorotiazidu pacientom s nedávnou transplantáciou obličky. Skúsenosti
s telmisartanom/hydrochlorotiazidom sú u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením
funkcie obličiek malé, preto sa odporúča pravidelné sledovanie sérových hladín draslíka, kreatinínu
a kyseliny močovej. U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa môže objaviť azotémia súvisiaca
s tiazidovými diuretikami.
Intravaskulárna hypovolémia
U pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka následkom silnej diuretickej liečbou, diétnym'
obmedzením soli, hnačkou alebo vracaním, sa najmä po prvej dávke môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Tieto stavy sa majú pred podávaním Actelsaru HCT upraviť.
Dvojitá blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému
Ako dôsledok inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému sa zaznamenali u citlivých osôb
hypotenzia, synkopa, hyperkaliémia a zmeny v obličkových funkciách (vrátane akútneho zlyhania obličiek), zvlášť ak sa kombinujú lieky, ktoré ovplyvňujú tento systém. Dvojitá blokáda renín- angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pri podávaní telmisartanu s ďalšími blokátormi renín- angiotenzín-aldosterónového systému) sa preto neodporúča. Ak sa súbežné podávanie liekov pokladá za nevyhnutné, je vhodné dôsledne sledovať obličkové funkcie.
Iné stavy spojené so stimuláciou renín-angiotenzín-aldosterónového systému
U pacientov, ktorých vaskulárny tonus a funkcia obličiek závisí predovšetkým od činnosti renín-
angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo základným ochorením obličiek vrátane stenózy renálnej artérie), sa pri liečbe liekmi, ktoré ovplyvňujú
tento systém, spájala s akútnou hypotenziou, hyperazotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym
zlyhaním obličky (pozri časť 4.8).
Primárny aldosteronizmus
Pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne nereagujú na antihypertenzíva pôsobiace
prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Preto sa použitie Actelsaru HCT
neodporúča.
Stenóza aorty a mitrálnej srdcovej chlopne, obštrukčnáhypertrofickákardiomyopatia
Tak ako pri iných vazodilatanciách, osobitná pozornosť je potrebná u pacientov trpiacich na aortálnu
alebo mitrálnu stenózu alebo obštrukčnú hypertrofickú kardiomyopatiu.
Metabolické a endokrinné poruchy
Liečba tiazidmi môže znížiť znášanlivosť glukózy, pričom sa u diabetických pacientov na inzulíne
alebo diabetickej liečbe a liečbe telmisartanom môže objaviť hypoglykémia. Preto sa má u týchto pacientov zvážiť sledovanie glukózy v krvi; môže byť potrebná úprava dávky inzulínu alebo
antidiabetík, ak sú indikované. Počas liečby tiazidmi sa môže prejaviť latentný diabetes mellitus.
Zvýšenie hladín cholesterolu a triglyceridov sa spájalo s liečbou tiazidovými diuretikami; avšak pri dávke 12,5 mg obsiahnutej v Actelsare HCT neboli hlásené žiadne alebo len minimálne účinky.
U niektorých pacientov liečených tiazidmi sa môže objaviť hyperurikémia alebo vyvolať dna.
Elektrolytová nerovnováha
Tak ako u iných pacientov liečených diuretikami sa má vo vhodných intervaloch uskutočniť
pravidelné stanovenie sérových elektrolytov.
Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu zapríčiniť nerovnováhu tekutín alebo elektrolytov (vrátane hypokaliémie, hyponatriémie a hypochloremickej alkalózy). Varovnými signálmi tejto nerovnováhy sú sucho v ústach, smäd, asténia, apatia, ospanlivosť, únava, bolesti svalov alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy, ako je nauzea alebo vracanie (pozri časť 4.8).
- Hypokaliémia
Hoci sa pri používaní tiazidových diuretík môže vyvinúť hypokaliémia, sprievodná liečba telmisartanom môže znížiť diuretikami vyvolanú hypokaliémiu. Riziko hypokaliémie je vyššie
u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s výraznou diurézou, u pacientov s nedostatočným
perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov so súbežnou liečbou kortikosteroidmi alebo adrenokortikotrópnym hormónom (ACTH) (pozri časť 4.5).
- Hyperkaliémia
Na druhej strane sa môže vyskytnúť hyperkaliémia z dôvodu antagonizmu receptorov angiotenzínu II (AT1) telmisartanom, zložkou Actelsaru HCT. Hoci sa pri Actelsare HCT nezaznamenala klinicky významná hyperkaliémia, rizikové faktory vývinu hyperkaliémie zahŕňajú obličkovú nedostatočnosť a/alebo zlyhanie srdca a diabetes mellitus. Draslík šetriace diuretiká, náhrady draslíka alebo náhrady solí s obsahom draslíka sa majú s Actelsarom HCT podávať opatrne (pozri časť 4.5).
- Hyponatriémia a hypochloremická alkalóza
Nie sú dôkazy o tom, že Actelsar HCT znižuje alebo predchádza diuretikami vyvolanú hyponatriémiu. Nedostatok chloridov je vo všeobecnosti mierny a zvyčajne nevyžaduje liečbu.
- Hyperkalciémia
Tiazidy môžu znížiť vylučovanie vápnika močom a zapríčiniť občasné a mierne zvýšenie sérového vápnika pri absencii známych porúch metabolizmu vápnika. Stanovená hyperkalciémia môže byť
dôkazom skrytého hyperparatyroidizmu. Pred vykonaním testov funkcií prištítnych teliesok sa tiazidy
majú vysadiť.
- Hypomagneziémia
Preukázalo sa, že tiazidy zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže zapríčiniť hypomagneziémiu
(pozri časť 4.5).
Etnické rozdiely
Tak ako pri iných antagonistoch receptora angiotenzínu II, telmisartan je zjavne menej účinný
v znižovaní krvného tlaku u ľudí čiernej pleti ako u ostatných, pravdepodobne pre vyšší výskyt
nízkorenínových stavov u čiernej populácie s hypertenziou.
Iné
Ako pri iných antihypertenzívach, nadmerná redukcia tlaku krvi u pacientov s ischemickou
kardiopatiou alebo ischemickou kardiovaskulárnou chorobou môže viesť k infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhode.
Všeobecné
Reakcie precitlivenosti na hydrochlorotiazid sa môžu vyskytnúť u pacientov s anamnézou alergie
alebo bronchiálnej astmy alebo bez nich , sú však pravdepodobnejšie u pacientov s touto anamnézou. Pri použití tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, bola hlásená exacerbácia alebo aktivita
systémového lupus erythematosus.
Pri tiazidových diuretikách boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytne fotosenzitívna reakcia, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak sa opätovné podávanie diuretík považuje za nevyhnutné, odporúča sa chrániť obnažené časti tela pred slnkom alebo umelým UVA žiarením.
Akútna myopia a glaukóm s uzavretým uhlom
Sulfonamid hydrochlorotiazid môže spôsobiť idiosynkratickú reakciu, následkom čoho je akútna
tranzitórna myopia a akútny glaukóm s uzavretým uhlom. Príznaky zahŕňajú akútny nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo bolesť oka a bežne sa vyskytujú v priebehu niekoľkých hodín až týždňov od začatia liečby. Neliečený akútny glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť až k trvalej strate zraku. Primárnou liečbou je prerušenie podávania hydrochlorotiazidu tak rýchlo, ako je to možné.
V prípade, že vnútroočný tlak je naďalej nekontrolovaný, je potrebné zvážiť okamžitý lekársky alebo chirurgický zásah. Rizikové faktory pre vývin akútneho glaukómu s uzavretým uhlom môžu zahŕňať
predchádzajúcu alergiu na sulfónamid alebo penicilín.
4.5 Liekové a iné interakcie
Lítium
Pri súbežnom podávaní lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu boli hlásené
reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a toxicita. Zriedkavo boli hlásené prípady
s antagonistami receptora angiotenzínu II (vrátane telmisartanu/hydrochlorotiazidu). Súbežné podávanie lítia a Actelsaru HCT sa neodporúča. Ak je táto kombinácia nevyhnutná, počas súbežného
používania sa odporúča dôkladné sledovanie sérových hladín lítia.
Lieky súvisiace so stratou draslíka a hypokaliémiou (napr. iné káliuretické diuretiká, laxatíva, kortikosteroidy, ACTH, amfotericín, karbenoxolón, sodná soľ benzylpenicilínu, kyselina salicylová a jej deriváty).
Ak sú tieto látky predpísane v kombinácii hydrochlorotiazid-telmisartan, odporúča sa sledovať plazmatické hladiny draslíka. Tieto lieky môžu zvýšiť účinok hydrochlorotiazidu na sérový draslík (pozri časť 4.4).
Lieky,ktorémôžu zvyšovaťhladinydraslíkaaheperkaliémiu (napr. ACE inhibítory, draslík šetriace diuretiká, náhrady draslíka, náhrady soli obsahujúce draslík, cyklosporín alebo iné lieky ako sodná soľ heparínu.
Ak sú tieto lieky predpísané v kombinácii hydrochlorotiazid-telmisartan, odporúča sa sledovať plazmatické hladiny draslíka. Na základe skúseností z použitia iných liekov, ktoré tlmia renín- angiotenzínový systém, súbežné použitie vyššie uvedených liekov môže viesť k zvýšeniu sérového draslíka a preto sa neodporúča (pozri časť 4.4.)
Lieky ovplyvnené poruchami sérového draslíka
Odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka, ak sa Actelsar HCT podáva s liekmi, ktoré
ovplyvňujú poruchy sérového draslíka (napr. digitalisové glykozidy, antiarytmiká) a liekmi vyvolávajúcimi torsades de pointes (čo zahŕňajú niektoré antiarytmiká), hypokaliémia je
predispozičný faktore pre torsades de pointes.
- antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, disopyramid)
- antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
- iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, pentamidín,
sparfloxacín, terfenadín, vinkamín i.v.) Digitalisové glykozidy
Tiazidmi vyvolaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia podporuje začiatok digitalisom indukovanej arytmie (pozri časť 4.4).
Iné antihypertenzívne lieky
Telmisartan môže zvýšiť hypotenzívny účinok iných antihypertenzív.
Antidiabetiká (perorálne lieky a inzulín)
Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík (pozri časť 4.4).
Metformín
Metformín sa má používať s opatrnosťou: riziko laktátovej acidózy vyvolané možným funkčným
zlyhaním obličiek má súvislosť s hydrochlorotiazidom.
Cholestyramín a kolestipolové živice
Absorpcia hydrochlorotiazidu je narušená prítomnosťou živíc na báze aniónových iónomeničov.
Nesteroidové protizápalové lieky (Non-steroidal anti-inflammatory medicinal products, NSAIDs)
NSAIDs (napr. acetylsalicylová kyselina v protizápalových dávkovacích režimoch, COX-2 inhibítory
a neselektívne NSAIDs) môžu znížiť diuretické, nátriuretické a antihypertenzívne účinky tiazidových
diuretík a antihypertenzívne účinky antagonistov receptora angiotenzínu II.
U niektorých pacientov so zníženou funkciou obličiek (napr. dehydratovaní pacienti alebo starší pacienti so zníženou funkciou obličiek) súčasné podávanie antagonistov receptora angiotenzínu II
a účinných látok, ktoré inhibujú cyklooxygenázu môže viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek,
vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, ktoré je zvyčajne reverzibilné. A preto, táto kombinácia sa má podávať veľmi opatrne obzvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní,
má sa zvážiť monitorovanie obličkových funkcií po začiatku súbežnej liečby a pravidelne počas jej
trvania.
V jednej štúdii súbežné podávanie telmisartanu a ramiprilu viedlo k 2,5-násobnému zvýšeniu AUC0-24
a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohto pozorovania nie je známy.
Pressorické amíny (napr. noradrenalín)
Účinok pressorických amínov môže byť znížený.
Nedepolarizujúce relaxancia kostrového svalstva (napr. tubokurarín)
Účinok nedepolarizujúcich relaxancií kostrového svalstva môže byť hydrochlorotiazidom zosilnený.
Lieky používané pri liečbe dny (napr. probenecid,sulfinpyrazónaalopurinol)
Môže byť potrebná úprava dávkovania urikozurík, pretože hydrochlorotiazid môže zvyšovať hladinu
kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfinpyrazónu.
Súbežné podávanie tiazidu môže zvýšiť výskyt reakcií precitlivenosti na alopurinol.
Soli vápnika
Tiazidové diuretiká môžu zvýšiť hladinu vápnika v sére z dôvodu zníženého vylučovania. Ak sa musia
predpísať náhrady vápnika, musia sa sledovať hladiny vápnika v sére a podľa toho upraviť dávkovanie
vápnika.
B
etablokátory a diazoxid
Hyperglykemický účinok betablokátorov a diazoxidu sa môže tiazidmi zvýšiť.
Anticholínergné látky (napr. atropín, biperiden) môžu zvyšovať biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.
AmantadínTiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov zapríčinených amantadínom.
Cytotoxické látky (napr. cyklofosfamid, metotrexát)Tiazidy môžu znížiť renálne vylučovanie cytotoxických liekov a zosilniť ich myelosupresívne účinky.
Na základe ich farmakologických vlastností sa dá očakávať, že nasledovné lieky môžu zvyšovať hypotenzívne účinky všetkých antihypertenzív vrátane telmisartanu: baklofén, amiostín.
Navyše, ortostatická hypotenzia sa môže zhoršiť alkoholom, barbiturátmi, narkotikami alebo
antidepresívami.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaUžívanie antagonistov receptora angiotenzínu II sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri
časť 4.4). Použitie antagonistov receptora angiotenzínu II je kontraindikované počas druhého
a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o užívaní Actelsaru HCT u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po vystavení účinku ACE inhibítorov počas prvého trimestra gravidity nie sú preukazné, napriek tomu, malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku antagonistov receptora angiotenzínu II, pre túto triedu liečiv môžu existovať podobné riziká. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby antagonistami receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú graviditu sa majú prestaviť na alternatívnu antihypertenzínú liečbu, ktorá má preukázaný
bezpečnostný profil pri používaní v gravidite. Ak sa gravidita diagnostikuje, liečba antagonistami
receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je vhodné, má sa začať alternatívna liečba.
Expozícia liečbe antagonistami receptora angiotenzínu II počas druhého a tretieho trimestra je známa tým, že indukuje fetotoxicitu u ľudí (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).
Ak došlo od druhého trimestra gravidity k vystaveniu účinkom antagonistov receptora angiotenzínu II, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.
Novorodenci, ktorých matky užívali antagonisty receptora angiotenzínu II sa majú starostlivo sledovať z dôvodu hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).
S užívaním hydrochlorotiazidu počas gravidity sú len obmedzené skúsenosti, obzvlášť počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné. Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Na základe farmakologického spôsobu účinku hydrochlorotiazidu, môže jeho používanie počas druhého a tretieho trimestra znížiť fetálnu a placentálnu perfúziu a môže mať následky na plod a novorodenca, ako je ikterus, porucha elektrolytovej rovnováhy a trombocytopénia. Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri gestačnom edéme, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii kvôli riziku zníženého objemu plazmy
a hypoperfúzii placenty, bez pozitívneho účinku na priebeh ochorenia. Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri esenciálnej hypertenzii u tehotných žien s výnimkou zriedkavých prípadov, kedy sa nedá použiť žiadna iná liečba.
Laktácia
Keďže nie sú dostupné žiadne informácie ohľadom používania telmisartanu počas dojčenia, Actelsar
HCT sa neodporúča a vhodnejšie je používať alternatívnu liečbu s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom pre obdobie dojčenia, najmä počas dojčenia novorodencov alebo predčasne narodených detí.
Hydrochlorotiazid sa v malom množstve vylučuje do materského mlieka. Tiazidy vo vysokých dávkach zapríčiňujú intenzívnu diurézu, ktorá môže inhibovať tvorbu mlieka. Použite hydrochlorotiazidu počas dojčenia sa neodporúča. Ak sa hydrochlorotiazid používa počas dojčenia, odporúča sa čo najnižšia dávka.
Fertilita
V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne vplyvy telmisartanu a hydrochlorotiazidu na fertilitu
samcov a samíc.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pri vedení vozidiel a obsluhe strojov sa musí vziať do úvahy, že pri antihypertenzínej liečbe, ako je
Actelsar HCT sa občas môže vyskytnúť závrat alebo ospalosť.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn profilubezpečnosti
Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou je závrat. Závažný angioedém sa môže vyskytnúť
zriedkavo (≥1/10 000 až <1/1 000).
Celkový výskyt nežiaducich reakcií zaznamenaný pri telmisartane/hydrochlorotiazide 80 mg/25 mg bol porovnateľný s účinkami pri temisartane/hydrochlorotiazide 80 mg/12,5 mg. Neboli stanovené nežiaduce reakcie súvisiace s dávkou a nebola preukázaná súvislosť s pohlavím, vekom alebo rasou pacientov.
Tabuľkový prehľad nežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie zaznamenané vo všetkých klinických skúšaniach a vyskytujúce sa častejšie
(p≤0,05) s telmisartanom plus hydrochlorotiazidom než s palcebom sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov. Známe nežiaduce reakcie sa vyskytli s každou zložkou podávanou samostatne, ktoré sa v klinických skúškach nevyskytli, sa môžu vyskytnúť počas liečby Actelsarom HCT.
Nežiaduce reakcie boli vyhodnotené podľa výskytu s použitím nasledujúcej konvencie:
veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100);
zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií výskytu sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Infekcie a nákazy
Zriedkavé:
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé:
bronchitída, faryngitída, sinusitída
wxacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus1
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: hypokaliémia
hyperurikémia, hyponatriémia
Zriedkavé:
Psychické poruchy
Menej časté: úzkosť
Zriedkavé: depresia
Poruchy nervového systému
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
závrat
synkopa, parestézia
nespavosť, poruchy spánku
Poruchy oka
Zriedkavé: porucha videnia, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: vertigo
Poruchy srdca a srdcovej
činnosti
Menej časté: tachykardia, arytmie
Poruchy ciev
Menej časté: hypotenzia, ortostatická hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Zriedkavé:
dyspnoe
ťažkosti s dýchaním (vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému)
Poruchy gastrointestinálneho
traktu
Menej časté:
Zriedkavé:
hnačka, sucho v ústach, plynatosť
bolesť brucha, zápcha, dyspepsia, vracanie, gastritída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: abnormálna funkcia pečene/poruchy pečene2
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: angioedém (tiež s fatálnymi následkami), erytém, pruritus, vyrážka, nadmerné potenie, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté:
Zriedkavé:
bolesť chrbta, svalové kŕče, myalgia
Artralgia, kŕč v končatinách, bolesť v končatinách
Poruchy reprodukčného
systému a prsníkov
Menej časté: erektilná dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté:
Zriedkavé:
bolesť na hrudníku
ochorenie podobné chrípke , bolesť
Laboratórne a funkčné
vyšetrenia
Menej časté: zvýšenie hladiny kyseliny močovej v krvi
Zriedkavé: zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy v krvi, zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov
1 Na základe skúseností po uvedení lieku na trh
2 Pre ďalší popis, prosím, pozri časť “ Popis vybraných nežiaducich reakcií“
Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách
Nežiaduce reakcie prevažne zaznamenané pri jednotlivých zložkách môžu byť potenciálne nežiaduce reakcie Actelsaru HCT, dokonca aj keď sa nepozorovali v klinických skúšaniach s týmto liekom.
Telmisartan
Nežiaduce reakcie sa vyskytli u pacientov užívajúcich placebo a telmisartan s podobnou frekvenciou.
Celkový výskyt nežiaducich reakcií hlásených pri telmisartane (41,4 %) bol zvyčajne porovnateľný
s placebom (43,9 %) v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach.
U pacientov s hypertenziou liečených telmisartanom alebo u 50-ročných a starších pacientov
s vysokým rizikom kardiovaskulárnych príhod bol zo všetkých klinických skúšaní vypracovaný nasledujúci zoznam nežiaducich reakcií.
Infekcie a nákazy
Menej časté:
Zriedkavé:
infekcia horných dýchacích ciest, infekcia močových ciest vrátane
cystitídy
sepsa vrátane fatálnych následkov
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: anaémia
Zriedkavé: eozinofília, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: precitlivenosť, anafylaktické reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté:
Zriedkavé:
hyperkaliémia
hypoglykémia (u diabetických pacientov)
Poruchy srdca a srdcovej
činnosti
Menej časté: bradykardia
Poruchy nervového systému
Zriedkavé: somnolencia
Poruchy dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastína
Menej časté: Veľmi zriedkavé:
kašeľ
intersticiálne ochorenie pľúc3
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Zriedkavé: žalúdočné ťažkosti
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: ekzém, lieková vyrážka, toxická kožná vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Zriedkavé: artróza, bolesť šliach
Poruchy obličiek a močových
ciest
Menej časté: poškodenie funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: asténia
Laboratórne a funkčné
vyšetrenia
Zriedkavé znížená hladina hemoglobínu
3 Pre ďalší popis, prosím, pozri časť „Popis vybraných nežiaducich reakcií“
Hydrochlorotiazid
Hydrochlorotiazid môže zapríčiniť alebo zhoršiť hypovolémiu, ktorá by mohla viest k elektrolytovej nerovnováhe.
Nežiaduce reakcie s neznámou frekvenciou hlásené pri používaní samotného hydrochlorotiazidu
zahŕňajú:
Infekcie a nákazy
Neznáme: zápal slinnej žľazy
Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme: aplastická anémia, hemolytická anémia, zlyhanie kostnej drene, leukopénia, neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Neznáme: anafylaktické reakcie, precitlivenosť
Poruchy endokrinného systému
Neznáme: diabetes mellitus nedostatočne kontrolovaný
Poruchy metabolizmu a výživy
Neznáme: anorexia, znížená chuť do jedla, elektrolytová nerovnováha, hypercholesterolémia, hyperglykémia, hypovolémia
Psychické poruchy
Neznáme: nepokoj
Poruchy nervového systému
Neznáme: točenie hlavy
Poruchy oka
Neznáme: xantopsia, akútny glaukóm s uzavretým uhlom
Poruchy ciev
Neznáme: nekrotizujúca vaskulitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Neznáme: pankreatitída, žalúdočné ťažkosti
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme: hepatocelulárna žltačka, cholestatická žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme: syndróm podobný lupusu, fotosenzitívne reakcie, kožná vaskulitída, toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme: slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme: intersticiálna nefritída, dysfunkcia obličiek, glykozúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Neznáme: pyrexia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Neznáme: zvýšená hladina triglyceridov
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Abnormálnafunkciapečene/poruchafunkciepečene
Mnohé prípady abnormálnej funkcie pečene/poruchy funkcie pečene na základe skúseností po
uvedení lieku na trh sa vyskytli u japonských pacientov. Tieto nežiaduce reakcie sa pravdepodobnejšie vyskytnú u japonských pacientov.
Sepsa
V klinickom skúšaní PRoFESS sa po telmisartane, v porovnaní s placebom, pozorovala zvýšená
incidencia sepsy. Udalosť môže byť náhodným nálezom alebo môže súvisieť s mechanizmami, ktoré
v súčasnosti nie sú známe (pozri časť 5.1).
Intersticiálnachorobapľúc
V časovej súvislosti s užívaním telmisartanu sa z údajov získaných po uvedení lieku na trh
zaznamenali prípady intersticiálneho ochorenia pľúc. Avšak, kauzálny vzťah nebol stanovený.
4.9 Predávkovanie
Dostupné sú obmedzené informácie týkajúce sa predávkovania telmisartanom u ľudí. Stupeň
odstránenia hydrochlorotiazidu hemodialýzou sa nestanovil.
Príznaky
Najvýznamnejšími prejavmi predávkovania telmisartanom bola hypotenzia a tachykardia; hlásené boli bradykardia, závrat, vracanie, zvýšenie kreatinínu v sére a akútne zlyhanie obličiek. Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia)
a hypovolémiou v dôsledku nadmernej diurézy. Najčastejšie znaky a príznaky predávkovania sú nauzea
a ospanlivosť. Hypokaliémia môže mať za následok svalové kŕče a/alebo zvýraznenie arytmie spojenej so súbežným používaním digitalisových glykozidov alebo niektorých antiarytmík.
Liečba
Telmisartan sa neodstraňuje hemodialýzou. Pacient sa musí starostlivo monitorovať a liečba má byť
symptomatická a podporná. Liečba závisí od času užitia a závažnosti symptómov. Navrhované opatrenia zahŕňajú vyvolanie vracania a/alebo výplach žalúdka. Aktívne uhlie môže byť užitočné pri liečbe predávkovania. Majú sa často sledovať sérové elektrolyty a kreatinín. Ak sa objaví hypotenzia, pacient sa má položiť do polohy na chrbte a urýchlene sa majú podať náhrady soli a objemu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, ATC kód: C09DA07
Actelsar HCT je kombinácia antagonistu receptora angiotenzínu II, telmisartanu a tiazidového diuretika hydrochlorotiazidu. Kombinácia týchto zložiek má aditívny antihypertenzíný účinok, ktorá znižuje tlak krvi vo vyššej miere ako každý komponent samostatne. Actelsar HCT podávaný raz denne poskytuje účinné a pravidelné zníženie krvného tlaku v rozpätí terapeutickej dávky.
Telmisartan je perorálne účinný a špecifický antagonista receptora angiotenzínu II subtypu 1 (AT1 ). Telmisartan vytesňuje angiotenzín II s veľmi vysokou afinitou z jeho väzbového miesta na subtype receptora AT1 , ktorý je zodpovedný za známe pôsobenie angiotenzínu II. Telmisartan nevykazuje žiadnu čiastočnú agonistickú aktivitu na AT1 receptor. Telmisartan sa selektívne viaže na AT1 receptor. Táto väzba je dlhodobá. Telmisartan nevykazuje afinitu k iným receptorom vrátane AT2 a ďalším
menej charakterizovaným AT receptorom. Funkčná úloha týchto receptorov nie je známa
charakterizovaným AT receptorom. Funkčná úloha týchto receptorov nie je známa, ani účinok ich možnej nadmernej stimulácie angiotenzínom II, ktorého hladiny sa zvyšujú telmisartanom.
Plazmatické hladiny aldosterónu sa telmisartanom znižujú. Telmisartan neinhibuje ľudský plazmatický
renín ani neblokuje iónové kanály. Telmisartan neinhibuje enzým konvertujúci angiotenzín (kininázu II), enzým, ktorý tiež odbúrava bradykinín. Preto sa neočakáva potenciácia bradykinínom sprostredkovaných nežiaducich účinkov.
Dávka 80 miligramov telmisartanu podávaná zdravým dobrovoľníkom takmer úplne inhibuje zvýšenie tlaku krvi vyvolané angiotenzínom II. Inhibičný účinok sa zachová v priebehu 24 hodín a je merateľný
do 48 hodín.
Po prvej dávke telmisartanu sa antihypertenzívná aktivita postupne prejavuje v priebehu 3 hodín. Maximálna redukcia krvného tlaku sa zvyčajne dosahuje 4–8 týždňov od začiatku liečby a pretrváva počas dlhodobej liečby. Ako sa ukázalo pri ambulantných meraniach krvného tlaku, antihypertenzívny účinok pretrváva konštantne počas 24 hodín po podaní dávky vrátane posledných 4 hodín pred ďalšou dávkou. Toto potvrdzujú merania na bode maximálneho účinku a bezprostredne pred nasledujúcou dávkou (pomer najnižšej a najvyššej koncentrácie je trvalo nad 80 % po dávkach 40 a 80 mg telmisartanu v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach).
U pacientov s hypertenziou telmisartan znižuje tak systolický, ako aj diastolický krvný tlak bez ovplyvnenia tepovej frekvencie. Antihypertenzná účinnosť telmisartanu je porovnateľná s účinnosťou predstaviteľov iných tried antihypertenzív (čo sa dokázalo v klinických skúšaniach porovnávajúcich telmisartan s amlodipínom, atenololom, enalaprilom, hydrochlorotiazidom a lisinoprilom).
V dvojito zaslepenej kontrolovanej klinickej štúdii (účinnosť vyhodnotená u n=687 pacientov),
u pacientov nereagujúcich na kombináciu 80 mg/12,5 mg, bolo preukázané (rozdiely v upravených stredných odchýlkach od základnej hodnoty), že účinok bol postupne znižujúci na krvný tlak pri
kombinácii 80 mg/25 mg v porovnaní s následnou liečbou pri kombinácii 80 mg/ 12,5 mg o 2,7/1,6 mm
Hg SKT/DKT). V nadväzujúcej štúdii pri kombinácii 80 mg/25 mg sa krvný tlak ešte znížil (čo viedlo k celkovej redukcii o 11,5/9,9 mm Hg (SKT/DKT).
V spoločnej analýze dvoch podobných 8-týždňových dvojito slepých, placebom kontrolovaných klinických štúdiách oproti 160 mg/25 mg valsartanu/hydrochlorotiazidu (účinnosť vyhodnotená u n=2121 pacientov) bol preukázaný (rozdiely v upravených stredných odchýlkach od základnej hodnoty) signifikantne väčší účinok na zníženie krvného tlaku o 2,2 /1,2 mm Hg (SKT/DKT)
v prospech kombinácie 80 mg/25 mg telmisartanu/hydrochlorotiazidu.
Po ukončení liečby telmisartanom sa krvný tlak postupne vracia na hodnoty pred liečbou v priebehu niekoľkých dní bez dôkazu rebound hypertenzie. Výskyt suchého kašľa bol u pacientov liečených telmisartanom signifikantne nižší ako u tých, ktorí užívali inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín v klinických skúškach priamo porovnávajúcich tieto dve antihypertenzívne liečby.
V klinickom skúšaní "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS)
s 50-ročnými a staršími pacientmi, ktorí mali nedávno mozgovú príhodu, bola po telmisartane
v porovnaní s placebom zaznamenaná zvýšená incidencia sepsy 0,70 % voči 0,49 % [RR 1,43 (95 %
interval spoľahlivosti 1,00–2,06)]; incidencia smrteľných prípadov sepsy bola zvýšená u pacientov užívajúcich telmisartan (0,33 %) voči pacientom užívajúcim placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval spoľahlivosti 1,14–3,76)]. Pozorovaná zvýšená miera výskytu sepsy v súvislosti s používaním telmisartanu môže byť buď náhodným nálezom alebo môže súvisieť s mechanizmami, ktoré
v súčasnosti nie sú známe.
Účinky telmisartanu na mortalitu a kardiovaskulárnu morbiditu nie sú v súčasnosti známe. Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzívného účinku tiazidových
diuretík ešte nie je celkom známy. Tiazidy pôsobia renálnym tubulárnym mechanizmom na elektrolytovú reabsorpciu, priamo zvyšujú vylučovanie sodíka a chloridu v približne rovnakých
množstvách. Diuretické pôsobenie hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú
renínovú aktivitu, zvyšuje vylučovanie aldosterónu s nasledovným zvýšením vylučovaním močového
draslíka a bikarbonátu a znižovaním sérového draslíka. Súbežné podávanie s telmisartanom vedie k zvráteniu straty draslíka spojeného s týmito diuretikami, a to cez predpokladanú blokádu renín-
angiotenzín-aldosterónového systému. Po podaní hydrochlortiazidu sa začiatok diurézy objaví do
2 hodín a vrchol dosahuje okolo 4 hodín, účinok trvá približne 6–12 hodín. Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej morbidity
a mortality.
Účinky fixnej dávky kombinácie telmisartan/hydrochlorotiazid na mortalitu a kardiovaskulárnu morbiditu nie sú v súčasnosti známe.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
U zdravých osôb nemá súbežné podávanie hydrochlorotiazidu a telmisartanu vplyv na farmakokinetiku jednotlivých súčastí.
Absorpcia
Telmisartan: Po perorálnom podaní sa maximálne koncentrácie telmisartanu dosahujú po 0,5-1,5
hodine po užití. Absolútna biologická dostupnosť telmisartanu 40 mg a 160 mg bola 42 % prípadne
58 %. Jedlo mierne znižuje biologickú dostupnosť telmisartanu redukciou plochy pod krivkou závislosti plazmatických koncentrácií od času (AUC) približne o 6 % pri dávke 40 mg tablety
a približne o 19 % pri dávke 160 mg. Od 3 hodín po podaní telmisartanu nalačno alebo s jedlom sú
plazmatické koncentrácie podobné. Nepredpokladá sa, že by malé zníženie AUC zapríčiňovalo zníženie terapeutickej účinnosti. Farmakokinetika perorálne podaného telmisartanu je nelineárna po dávkach od 20–160 mg s väčším než proporčným zvýšením plazmových koncentrácií (Cmax a AUC) so zvyšujúcimi sa dávkami. Pri opakovanom podávaní sa telmisartan výrazne nehromadí v plazme. Hydrochlorotiazid: Po perorálnom podaní telmisartanu/hydrochlorotiazidu sa maximálne koncentrácie hydrochlorotiazidu dosahujú približne po 1,0–3,0 hodinách po podaní. Vychádzajúc z kumulatívnej renálnej exkrécie hydrochlorotiazidu bola absolútna biologická dostupnosť okolo 60 %.
D
i
stribúcia
Telmisartan sa pevne viaže na plazmatické proteíny (>99,5 %), zväčša na albumíny a kyslý alfa-1 glykoproteín. Zjavný distribučný objem telmisartanu je približne 500 litrov, čo svedčí o aditívnej tkanivovej väzbe.
Hydrochlorotiazid sa v plazme viaže zo 68 % na proteín a jeho zjavný distribučný objem je
0,83-1,14 l/kg.
Biotransformácia
Telmisartan sa metabolizuje konjugáciou na farmakologicky neúčinný acylglukuronid. Glukuronid materskej zlúčeniny je jediný metabolit, ktorý bol identifikovaný u ľudí. Po jednorázovej dávke 14C značeného telmisartanu, glukorunid predstavuje asi 11 % meranej rádioaktivity v plazme. Izoenzýmy cytochrómu P450 nie sú zapojené do metabolizmu telmisartanu.
Hydrochlorotiazid sa u ľudí nemetabolizuje.
Eliminácia
Telmisartan: Po intravenóznom alebo perorálnom podaní 14C-značeného telmisartanu sa väčšina podanej dávky (>97 %) vylúčila stolicou ako biliárna exkrécia. V moči sa zistilo len nepatrné množstvo. Celkový plazmatický klírens telmisartanu po perorálnom podaní je >1 500 ml/min.
Eliminačný polčas vylučovania bol >20 hodín.
Hydrochlorotiazid sa vylučuje takmer výhradne v moči ako nezmenená látka. Okolo 60 % perorálne podanej dávky sa vylučuje v priebehu 48 hodín. Renálny klírens je okolo 250–300 ml/min. Eliminačný polčas vylučovania hydrochlorotiazidu je 10–15 hodín.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U osôb mladších ako 65 rokov a starších osôb sa farmakokinetika telmisartanu nelíši.
Pohlavie
Plazmatické koncentrácie telmisartanu sú všeobecne 2-3-krát vyššie u žien ako u mužov. V klinických skúšaniach sa však u žien nepozorovali významne väčšie reakcie na krvný tlak alebo výskyt ortostatickej hypotenzie. Nie je potrebná úprava dávkovania. U žien bola vyššia náchylnosť k vyšším plazmatickým koncentráciám hydrochlorotiazidu ako u mužov. Nepovažuje sa to za klinicky významné.
Poškodenie funkcie obličiek
Vylučovanie obličkami neprispieva ku klírensu telmisartanu. Na základe niekoľkých málo skúseností u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreratinínu 30–60 ml/min., v priemere okolo 50 ml/min.) nie je u pacientov so zníženou funkciou obličiek potrebná
úprava dávkovania. Telmisartan sa neodstraňuje z krvi hemodialýzou. U pacientov s poškodenými funkciami obličiek je znížený pomer vylučovania hydrochlorotiazidu. V typickej štúdii s pacientmi
s priemerným klírensom kreatinínu 90 ml/min. bol polčas vylučovania hydrochlorotiazidu zvýšený. U funkčne anefrických pacientov je polčas vylučovania asi 34 hodín.
Poškodenie funkcie pečene
Farmakokinetické štúdie u pacientov s poškodením funkcie pečene ukázali zvýšenú absolútnu biologickú dostupnosť až do takmer 100 %. Polčas vylučovania sa u pacientov s poškodením funkcie
pečene nemení.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V predklinických štúdiách bezpečnosti zameraných na súbežné podávanie telmisartanu
a hydrochlorotiazidu normotenzným potkanom a psom, dávky porovnateľné s klinickými terapeutickými dávkami nevyvolávali ďalšie nálezy ako pri podávaní jednotlivých zložiek samostatne. Pozorované
toxikologické nálezy pravdepodobne nemajú význam pri terapeutickom použití u ľudí.
Nevykonali sa žiadne ďalšie predklinické štúdie s fixnou kombináciou dávky 80 mg/25 mg. V predchádzajúcich predklinických štúdiách bezpečnosti zameraných na súbežné podávanie telmisartanu a hydrochlorotiazidu normotenzným potkanom a psom, dávky porovnateľné s klinickými terapeutickými dávkami nevyvolali ďalšie nálezy ako pri podávaní jednotlivých zložiek samostatne. Pozorované toxikologické nálezy pravdepodobne nemajú význam pri terapeutickom použití u ľudí.
Toxikologické nálezy takisto dobre známe z predklinických štúdií s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu a antagonistmi receptora angiotenzínu II boli: zníženie parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), zmeny v renálnej hemodynamike (zvýšený dusík močoviny v krvi a kreatinín), zvýšená plazmatická renínová aktivita, hypertrofia/hyperplázia juxtaglomerulárnych buniek a poškodenie žalúdočnej sliznice. Léziám na žalúdku možno predísť/zmierniť ich perorálnou suplementáciou soli a skupinovým chovom zvierat. U psov sa pozorovala dilatácia a atrofia obličkových kanálikov. Tieto nálezy sa považujú za následok farmakologickej aktivity telmisartanu.
Nepozoroval sa priamy dôkaz teratogénneho účinku, ale pozorovalo sa, že hladiny toxickej dávky telmisartanu majú mierny vplyv na postnatálny vývoj plodu ako je nižšia telesná hmotnosť
a oneskorené otvorenie očí.
U potkanov a myší sa po podávaní telmisartanu nepotvrdili známky mutagenity a relevantnej klastogénnej aktivity v štúdiách in vitro a tiež známky karcinogenity. Štúdie s hydrochlorotiazidom ukázali nejednoznačný dôkaz genotoxického alebo karcinogénneho účinku na niektorých pokusných modeloch. Avšak značné skúsenosti s hydrochlorotiazidom u ľudí neukázali súvislosť medzi jeho použitím a zvýšením neoplaziem.
Pre možné toxické pôsobenie kombinácie telmisartan/hydrochlorotiazid na plod pozri časť 4.6.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
magnéziumstearát (E470b) hydroxid draselný meglumín
povidón
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
mikrokryštalická celulóza manitol (E421)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6. 3 Čas použiteľnosti
Pre Alu/Alu blistre a HDPE obal tabliet:
2 roky.
Pre Alu/PVC/PVDC blister:
1 rok.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Pre Alu/Alu blistre a HDPE obal tabliet:
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Pre Alu/PVC/PVDC blister:
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaAlu/Alu blister, Alu/PVC/PVDC blister a HDPE obal tabliet s LDPE uzáverom a HDPE
vysušovadlom obsahujúcim oxid kremičitý.
Blister: 28, 56, 84, 90 a 98 tabliet. Obal tabliet: 30, 90 a 250 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomŽiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIActavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður
Island
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu/