PRÍLOHA I
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1
1. NÁZOV LIEKU
Yondelis 0,25 mg prášok pre koncentrát pre infúzny roztok.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá liekovka obsahuje 0,25 mg trabektedínu.
1 ml rekonštituovaného roztoku obsahuje 0,05 mg trabektedínu. Pomocné látky:
Každá liekovka obsahuje 2 mg draslíku a 0,1 g sacharózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok pre koncentrát pre infúzny roztok. Biely až belavý prášok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Yondelis je indikovaný pre liečbu pacientov s pokročilým sarkómom mäkkého tkaniva (STS) po neúspešnej liečbe antracyklínmi a ifosfamidom, alebo pacientov, ktorí nie sú spôsobilí pre príjem týchto látok. Údaje o účinnosti sú založené prevažne na pacientoch s liposarkómom a leiomyosarkómom.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Yondelis sa musí podávať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním chemoterapie.
Jeho použitie musí byť obmedzené na kvalifikovaných onkológov alebo ďalších odborných lekárov so špecializáciou na podávanie cytotoxických látok.
Odporúčaná dávka je 1,5 mg/m2 povrchovej plochy tela a podáva sa vnútrožilovou infúziou počas 24 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi cyklami. Dôrazne sa odporúča podávanie centrálnym venóznym katétrom (pozri časť 6.6).
Všetci pacienti musia dostať 20 mg dexametazónu vnútrožilovo 30 minút pred Yondelisom – nielen ako antiemetickú profylaxiu, ale tiež preto, že sa zdá, že má ochranné účinky na pečeň. Podľa potreby sa dajú podávať ďalšie antiemetiká.
Pre povolenie liečby Yondelisom musia byť splnené nasledujúce kritériá:
- Absolútny počet neutrofilov (ANC) ≥ 1.500/mm3
- Počet krvných doštičiek ≥ 100.000/mm3
- Bilirubín ≤ horný limit normálu (ULN)
- Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 ULN (zvažujte 5-nukleotidázu hepatických izoenzýmov alebo GGT, ak by zvýšenie mohlo mať kostný pôvod)
- Albumín ≥ 25 g/l
- Alanínová aminotransferáza (ALT) a aspartatová aminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN
- Klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min.
- Kreatínfosfokináza (CPK) ≤ 2,5 ULN
- Hemoglobín ≥ 9 g/dl
Rovnaké kritéria, ako sú vyššie uvedené, musia byť splnené pred opakovanou liečbou. Inak musí byť
liečba odložená až o 3 týždne, než budú tieto kritériá splnené.
Dodatočné sledovanie hematologických parametrov bilirubínu, alkalickej fosfatázy, aminotransferáz a CPK musia prebiehať každý týždeň počas prvých dvoch cyklov terapie a najmenej raz medzi liečbami v následných cykloch.
Rovnaká dávka musí byť podávaná vo všetkých cykloch pod podmienkou, že nie sú zistené žiadne toxicity stupňa 3-4 a že pacient splňuje kritériá na opakovanú liečbu.
Úpravy dávkovania počas liečby
Pred opakovanou liečbou musí pacient spĺňať vyššie definované základné kritériá. Ak sa vyskytne
počas ktorejkoľvek doby medzi cyklami niektorý z nasledujúcich javov, musí byť dávka znížená v následných cykloch na 1,2 mg/m2:
- Neutropénia < 500/mm3 trvajúca dlhšie ako 5 dní alebo spojená s horúčkou či infekciou
- Trombocytopénia < 25.000/mm3
- Zvýšenie bilirubínu > ULN a/alebo alkalickej fosfatázy > 2,5 x ULN
- Zvýšenie aminotransferáz (AST alebo ALT) > 2.5 x ULN , ktoré sa nevrátilo do pôvodného stavu do 21. dňa
- Akékoľvek iné nežiaduce reakcie stupňa 3 alebo 4 (ako je nauzea, vracanie, únava)
Ak je dávka znížená kvôli toxicite, neodporúča sa zvýšenie dávky v následných cykloch. Pokiaľ sa ktorákoľvek z týchto toxicít znovu objaví v následných cykloch u pacienta, u ktorého sa prejavuje klinický prínos, môže byť dávka ďalej znížená na 1 mg/m2. V prípade, keď sú nevyhnutné ďalšie zníženia dávky, malo by sa zvážiť prerušenie liečby.
Trvanie liečby
Pri klinických skúškach neexistovali žiadne vopred definované limity počtu podávaných cyklov.
Liečba pokračovala, dokiaľ bol pozorovaný klinický prospech. Trabektedín bol podávaný v 6 alebo viacerých cykloch 168 z 569 (29,5 %) pacientom liečeným navrhnutou dávkou a podľa navrhnutého časového plánu. Tento režim bol použitý až u 38 cyklov. U pacientov liečených viacnásobnými cyklami sa nepozorovali žiadne kumulatívne toxicity.
Špeciálne populácie
Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť trabektedínu u pediatrických pacientov sa dosiaľ nestanovila. Preto sa nesmie tento liek používať u detí a mládeže, dokiaľ nebudú k dispozícii ďalšie údaje.
Staršie osoby
Žiadne konkrétne štúdie u starších pacientov neboli urobené. Celkovo 20 % z 1164 pacientov v integrovanej analýze bezpečnosti bolo starších ako 65 rokov. U tejto populácie pacientov sa nesledovali žiadne relevantné rozdiely v bezpečnostnom profile. Zdá sa, že klírens plazmy a objem distribúcie trabektedínu nie je ovplyvnený vekom. Preto sa bežne neodporúčajú úpravy dávkovania výhradne na základe vekových kritérií.
Pacienti s poškodenou funkciou pečene
Žiadne štúdie s navrhovaným režimom neboli urobené u pacientov s dysfunkciou pečene. Preto nie sú k dispozícii údaje odporúčajúce nižšiu počiatočnú dávku u pacientov s poškodenou funkciou pečene. Odporúča sa však mimoriadna opatrnosť a u týchto pacientov môžu byť nevyhnutné úpravy dávkovania, keďže sa pravdepodobne zvyšuje systemická expozícia a môže sa zvyšovať riziko hepatotoxicity. Pacienti so zvýšeným bilirubínom nesmú byť liečení Yondelisom (pozri časť 4.4).
Pacienti s poškodenou funkciou obličiek
Štúdie zahrňujúce pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu < 30 ml/min.) neboli urobené, a preto sa Yondelis nesmie u tejto populácie pacientov používať (pozri časť 4.4). Pri zvážení farmakokinetických charakteristík trabektedínu (pozri časť 5.2) nie sú oprávnené žiadne úpravy dávkovania u pacientov s mierne alebo stredne poškodenou funkciou obličiek.
Pokyny k rekonštrukcii a riedení lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na trabektedín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
- Súbežná vážna alebo nekontrolovaná infekcia
- Dojčenie (pozri časť 4.6)
- Kombinácia s vakcínou proti žltej zimnici (pozri časť 4.4)
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Poškodenie funkcie pečene
Pacienti musia splňovať špecifické kritériá parametrov funkcie pečene pre začatie liečby Yondelisom.
Keďže sa systemická expozícia na trabektedín pravdepodobne zvýši vzhľadom na poškodenú funkciu pečene, a preto sa môže zvýšiť riziko hepatotoxicity, musia byť pacienti s klinicky relevantnými chorobami pečene, ako je aktívna chronická hepatitída, starostlivo sledovaní a dávka musí byť v prípade potreby upravená. Pacienti so zvýšenými bilirubínom nesmú byť trabektedínom liečení (pozri časť 4.2).
Poškodenie funkcie obličiek
Pred liečbou a počas nej je potrebné sledovať klírens kreatinínu. Trabektedín sa nesmie používať u
pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min. (pozri časť 4.2).
Neutropénia a trombocytopénia
Veľmi často boli hlásené neutropénia a trombocytopénia stupňa 3 alebo 4 spojená s liečbou
trabektedínom. Kompletné počítanie krviniek, vrátane diferenciálneho počítania a počítania krvných doštičiek, musí byť urobené na začiatku, každý týždeň u prvých dvoch cyklov a potom medzi cyklami (pozri časť 4.2). Pacienti, u ktorých sa prejaví horúčka, musia okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Ak k tomu dôjde, musí sa ihneď začať aktívna podporná terapia.
Nauzea a vracanie
Antiemetická profylaxia s dexametazónom sa musí podávať všetkým pacientom (pozri časť 4.2).
Rabdomyolýza a výrazné zvýšenia CPK (> 10 x ULN)
Trabektedín sa nesmie používať u pacientov s CPK > 2,5 ULN (pozri časť 4.2). Rabdomyolýza bola
hlásená zriedkakedy, zvyčajne v spojení s myelotoxicitou, výraznými abnormálnosťami pri testoch funkcie pečene a/alebo zlyhaním obličiek. Preto je potrebné CPK starostlivo sledovať tam, kde sa u
pacienta môžu prejaviť niektoré z týchto toxicít. Ak sa vyskytne rabdomyolýza, musia sa okamžite zaviesť podporné opatrenia, ako je parenterálna hydratácia, alkalizácia moču a dialýza tak, ako je to uvedené. Liečbu Yondelisom treba prerušiť, dokiaľ sa pacient plne nezotaví.
Treba dbať na opatrnosť, ak sú súbežne s trabektedínom podávané lieky spájajúce sa s rabdomyolýzou
(napr. statíny), pretože sa tým môže zvýšiť riziko rabdomyolýzy.
Abnormálnosti pri Teste funkcie pečene (LFT)
U väčšiny pacientov bolo hlásené reverzibilné akútne zvýšenie aspartatívnej aminotransferázy (AST) a
alanínovej aminotransferázy (ALT). Yondelis sa nesmie používať u pacientov so zvýšeným bilirubínom. Pacienti so zvýšeným AST, ALT a alkalickou fosfatázou medzi cyklami si môžu vynútiť zníženie dávky (pozri časť 4.2).
Reakcie v mieste podania
Dôrazne sa odporúča použitie centrálneho venózneho prístupu (pozri časť 4.2). U pacientov sa môže
prejaviť potenciálne silná reakcia v mieste podania, keď sa trabektedín podáva periférnym venóznym katétrom.
Iné
Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu Yondelisu s účinnými inhibítormi enzýmu CYP3A4 (pozri
časť 4.5). Ak to nie je možné, požaduje sa starostlivé sledovanie toxicít a malo by sa zvážiť zníženie dávkovania trabektedínu.
Treba dbať na opatrnosť, ak sa lieky spojené s hepatotoxicitou podávajú súbežne s trabektedínom, keďže sa môže zvýšiť riziko hepatotoxicity.
Súbežné podávanie trabektedínu s fenytoínom môže znížiť absorpciu fenytoínu, čo vedie k zhoršeniu konvulzií. Kombinácia trabektedínu s fenytoínom alebo oslabenými živými vakcínami sa neodporúča a s vakcínou proti žltej zimnici sa špecificky kontraindikuje (pozri časti 4.3 and 4.5).
Treba sa vyhýbať súbežnému používaniu trabektedínu s alkoholom. (pozri časť 4.5).
Muži i ženy v plodnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby, a u žien i 3 mesiace po nej a okamžite musia informovať ošetrujúceho lekára, ak dôjde k tehotenstvu, a u mužov 5 mesiacov po liečbe (pozri časť 4.6).
Tento liek obsahuje draslík, menej než 1 mmol (39 mg) na jednu liekovku, to znamená, že je v podstate „bezdraslíkový“.
4.5 Liekové a iné interakcie
Účinky iných látok na trabektedín
In vivo interakčné štúdie neboli urobené. Keďže sa trabektedín metabolizuje prevažne prostredníctvom
CYP3A4, mohlo by súbežné podávanie látok, ktoré tento izoenzým potlačujú, napr. ketakonazolu, flukonazolu, ritonaviru alebo klaritromycínu, znížiť metabolizmus a zvýšiť koncentrácie trabektedínu. Ak sú takéto koncentrácie potrebné, vyžaduje sa starostlivé sledovanie toxicít (pozri časť 4.4). Podobné súbežné podávanie s účinnými induktormi tohto enzýmu (napr. rifampicínom, fenobarbitalom, ľubovníkom) môže znížiť systemickú expozíciu na trabektedín.
Počas liečby trabektedínom treba sa vyhýbať spotrebe alkoholu vzhľadom na hepatotoxicitu tohto lieku (pozri časť 4.4).
Predklinické údaje preukázali, že trabektedín je substrátom pre P-gp. Súbežné podávanie inhibítorov
P-gp, napr. cyklosporínu a verapamilu, môže zmeniť distribúciu trabektedínu a/alebo jeho elimináciu. Relevantnosť tejto interakcie, napr. toxicity CNS, neboli stanovené. V takýchto situáciách treba dbať na opatrnosť.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Žiadne dostatočné klinické údaje o nechránených tehotenstvách nie sú k dispozícii. Avšak na základe
známeho mechanizmu účinku môže trabektedín spôsobiť vážne vrodené chyby, ak je podávaný počas tehotenstva. Trabektedín sa nesmie používať v tehotenstve, ak to nie je úplne nevyhnutné. Ak sa použije počas tehotenstva, pacientka musí byť informovaná o potenciálnom riziku pre plod (pozri časť
5.3) a musí byť starostlivo sledovaná. Ak je trabektedín použitý na konci tehotenstva, u novorodeniatok treba sledovať potenciálne nežiaduce reakcie.
Plodnosť
Muži i ženy v plodnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby, a u žien i 3 mesiace
po nej a okamžite musia informovať ošetrujúceho lekára, ak dôjde k tehotenstvu (pozri časť 5.3), a u mužov 5 mesiacov po liečbe. (pozri časť 4.4).
Trabektedín môže mať genotoxické účinky. Pred liečbou by sa mal muž poradiť o konzervácii spermií, vzhľadom na možnosť nezvratnej neplodnosti spôsobenej liečbou Yondelisom.
Ak dôjde počas liečby k tehotenstvu mala by sa zvážiť možnosť genetického poradenstva. Genetické poradenstvo sa odporúča i pacientom, ktorí chcú mať po liečbe deti.
Laktácia
Nie je známe, či sa trabektedín vylučuje materským mliekom. Vylučovanie trabektedínu mliekom u
zvierat sa neskúmalo. Dojčenie sa kontraindikuje počas liečby a 3 mesiace po nej (pozri časť 4.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie hodnotiace účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientov, ktorí dostávali trabektedín, bola hlásená únava a/alebo asténia. Pacienti, u ktorých sa počas liečby vyskytne ktorýkoľvek z týchto javov, nesmú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Pokiaľ sa neuvádza inak, nasledujúci profil bezpečnosti Yondelisu sa zakladá na vyhodnotení klinických skúšok 569 pacientov liečených do apríla 2007 s odporúčaným liečebným režimom u niekoľkých typov rakoviny, vrátane sarkómu mäkkého tkaniva, rakoviny prsníka, osteosarkómu, rakoviny vaječníkov, GIST, melanómu a renálneho karcinómu.
Zhruba u 91 % pacientov sa dá očakávať výskyt nežiaducich reakcií ľubovoľného stupňa. Asi u 40 % sa dá očakávať výskyt nežiaducich reakcií stupňa 3 alebo 4. Medzi najčastejšie nežiaduce reakcie ktoréhokoľvek stupňa prudkosti patrila nauzea, únava, vracanie, anorexia, neutropénia a zvýšenie AST/ALT.
Zhubné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 1,9 % pacientov. Boli často dôsledkom kombinácie javov, vrátane pancytopénie, febrilnej neutropénie, niekedy so sepsou, postihnutím pečene, zlyhaním obličiek a rabdomyolýzou.
Nežiaduce reakcie
Frekvencie nižšie uvedených nežiaducich reakcií sa klasifikujú ako veľmi časté (≥ 1/10), časté
(>1/100, < 1/10) a menej časté (>1/1000, <1/100).
Nižšie uvedená tabuľka uvádza nežiaduce reakcie ohlásené u ≥ 1 % pacientov podľa štandardného triedenia orgánových systémov MedDRA. Na získanie frekvencií boli použité nežiaduce javy a laboratórne hodnoty. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti.
Trieda
orgánových systémov Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Poruchy nervového systému
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Poruchy
a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Poruchy kože
a subkutárneho tkaniva
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Poruchy metabolizmu a výživy
Nežiaduce reakcie ohlásené u ≥ 1 % pacientov v klinických skúškach pri
odporúčanom režime [1,5 mg/m2, 24-hodinová infúzia každé 3 týždne (24-hod. q3týž.]
Veľmi časté
Zvýšená krvná kreatínfosfokináza, zvýšený krvný kreatinín, znížený krvný albumín
Časté
Znížená hmotnosť
Veľmi časté
Neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia
Časté
Febrilná neutropénia
Veľmi časté Bolesť hlavy Časté
Periférna senzorická neuropatia, dysgeusia, závrat, parestézia
Časté
Dyspnoe, kašeľ
Veľmi časté
Vracanie, nauzea, zápcha
Časté
Hnačka, stomatitída, bolesť brucha, dyspepsia, bolesť hornej časti brucha
Časté
Alopécia
Časté
Myalgia, artralgia, bolesť chrbta
Veľmi časté Anorexia Časté
Dehydratácia, znížená chuť, hypokalémia
Infekcie a nákazy Časté
Infekcia
Cievne poruchy Časté
Hypotenzia, návaly horúčavy
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Veľmi časté Únava, asténia Časté
Pyrexia, edém, periférny edém, reakcia v mieste podania
Veľmi časté
Hyperbilirubinémia, zvýšená alaninová aminotransferáza, zvýšená aspartatová aminotransferáza, zvýšená krvná alkalická fosfatáza, zvýšená gama- glutamyltransferáza
Časté
Insomnia
Najčastejšie nežiaduce reakcie
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Neutropénia: Neutropénia sa vyskytla u 77 % pacientov. Neutropénia stupňa 3 a 4 sa vyskytla u 26 %, resp. u 24 % pacientov. Analýza podľa cyklov ukázala, že neutropénia stupňa 3 a 4 sa vyskytla asi v
19 %, resp. 8 % cyklov. Febrilná neutropénia sa vyskytla u 2 % pacientov a v < 1 % cyklov.
Neutropénia prebiehala podľa predvídateľného modelu rýchleho nástupu a reverzibility a zriedkakedy sa spájala s horúčkou alebo infekciou.
Trombocytopénia: Trombocytopénia stupňa 3 a 4 sa vyskytla u 11 %, resp. 2 % pacientov. Analýza podľa cyklov ukázala, že trombocytopénia stupňa 3 a 4 sa vyskytla zhruba v 3 %, resp. < 1 % cyklov. Krvácanie spojené s trombocytopéniou sa vyskytlo u < 1 % pacientov.
Anémia: Anémia sa vyskytla u 93 % pacientov, i keď 46 % pacientov bolo na počiatku anemických. Anémia stupňa 3 a 4 sa vyskytla u 10 %, resp. u 3 % pacientov. Analýza podľa cyklov ukázala, že anémia stupňa 3 a 4 sa vyskytla zhruba v 3 %, resp. 1 % cyklov.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Zvýšenia AST/ALT: Prechodné zvýšenia aspartatovej aminotransferázy (AST) a alanínovej aminotransferázy (ALT) na stupeň 3 boli pozorované u 38 %, resp. 44 % pacientov, a zvýšenia na stupeň 4 u 3 %, resp. 7 % pacientov. Stredná doba dosiahnutia špičkových hodnôt bola 5 dní u AST i ALT. Väčšina hodnôt sa znížila na stupeň 1 alebo vymizla do dňa 14-15 (pozri časť 4.4). Zvýšenia AST a ALT na stupeň 3 sa vyskytli v 12 %, resp. 20 % cyklov. Zvýšenia AST a ALT na stupeň 4 sa vyskytli v 1 %, resp. 2 % cyklov. Väčšina zvýšenia transaminázy sa zlepšila na stupeň 1 alebo na úrovne pred liečbou počas 15 dní a menej ako 2 % cyklov mali regeneračné doby dlhšie ako 25 dní. Zvýšenia ALT a AST nesledovali kumulatívny model, ale preukazovali tendenciu k miernejším zvýšeniam v priebehu času.
Hyperbilirubinémia: Zvýšenia bilirubínu na stupne 1-2 boli pozorované u 23 % pacientov. Hyperbilirubinémia stupňa 3 sa vyskytla u 1 % pacientov. Bilirubín dosahuje vrcholu zhruba jeden týždeň po nástupe a vymizne zhruba dva týždne po nástupe.
Klinické prejavy ťažkého poškodenia pečene neboli časté s menej než 1% výskytom individuálnych príznakov a symptómov, vrátane žltačky, hepatomegálie alebo bolesti pečene. Úmrtnosť pri prítomnosti poškodenia pečene sa vyskytla u menej než 1 % pacientov.
Iné nežiaduce reakcie
Nauzea, vracanie, hnačka a zápcha: Nauzea a vracanie boli hlásené u 63 %, resp. 38,5 % pacientov.
Nauzea a vracanie stupňa 3-4 boli hlásené u 6 %, resp. 6,5 % pacientov. Hnačka a zápcha stupňa 3-4
boli hlásené u menej ako 1 % pacientov.
Stomatitída: Mukozitída stupňa 3-4 bola hlásená u menej ako 1 % pacientov. Únava/asténia: Únava/asténia stupňa 3-4 sa vyskytli u 9 %, resp. 1 % pacientov. Anorexia: Anorexia stupňa 3-4 sa vyskytla u menej ako 1 % pacientov.
Zvýšenia CPK a rabdomyolýza: Zvýšenia CPK na ktorýkoľvek stupeň boli pozorované u 26 % pacientov. Zvýšenia CPK na stupeň 3 alebo 4 boli pozorované u 4 % pacientov. Zvýšenia CPK v spojení s rabdomyolýzou boli hlásené u menej ako 1 % pacientov.
Dyspnoe: Dyspnoe stupňa 3-4 ohlásená ako vzťahujúca sa k trabektedínu sa vyskytla u 2 % pacientov.
Alopécia: Alopécia bola hlásená zhruba u 3 % všetkých pacientov a väčšinou šlo o alopéciu stupňa 1.
4.9 Predávkovanie
Existujú obmedzené údaje o účinkoch predávkovania trabektedínom. Hlavné očakávané toxicity sú gastrointestinálna toxicita, potlačenie kostnej drene a hepatická toxicita. V súčasnosti nie je k
dispozícii žiadne špecifické antidotum pre trabektedín. V prípade predávkovania je potrebné pacientov starostlivo sledovať a podľa potreby zaviesť opatrenia symptomatickej podpornej starostlivosti.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické činidlo, ATC kód: L01CX01. Mechanizmus účinku
Trabektedín sa viaže na vedľajšiu brázdu DNA, čím ohýba skrutkovicu k hlavnej brázde. Táto väzba
na DNA spúšťa kaskádu javov ovplyvňujúcich niekoľko transkripčných faktorov, DNA viazajúcich proteínov a korekčných ciest DNA, čo vedie k poruche bunečného cyklu. Ukázalo sa, že trabektedín vyvíja antiproliferatívnu in vitro a in vivo činnosť proti celému radu línií ľudských nádorových buniek a experimentálnych nádorov, vrátane malignít ako je sarkóm, rakovina prsníka, nemalobunečný
pľúcny karcinóm, rakovina vaječníkov a melanóm.
Klinická účinnosť
Účinnosť a bezpečnosť trabektedínu vychádza z randomizovanej skúšky u pacientov s miestne
pokročilým alebo metastatickým liposarkómom alebo leiomyosarkómom, ktorých choroba pokročila alebo sa znovu zhoršila po liečbe prinajmenšom antracyklínmi a ifosfamidom. Pri tejto skúške bol trabektedín podávaný buď pri 1,5 mg/m2 ako 24-hodinová vnútrožilová infúzia každé 3 týždne alebo pri 0,58 mg/m2 týždenne ako 3-hodinová vnútrožilová infúzia po 3 týždne v 4-týždennom cykle. Protokolovo špecifikovaná konečná analýza času do zlepšenia (TTP) preukázala 26,6% zníženie relatívneho rizika progresie u pacientov liečených v skupine 24-hod. q3týž. (pomer rizika
= 0,734 CI 0,554-0,974). Stredné hodnoty TTP boli 3,7 mesiacov (CI: 2,1-5,4 m.) v skupine 24-hod. q3týž. a 2,3 mesiaca (CI: 2,0-3,5 m.) v skupine 3-hod. qtýž. (p=0,0302). V celkovom prežití (OS) neboli zistené významné rozdiely. Stredné OS pri režime 24-hod. q3týž. bolo 13,9 mesiacov
(CI: 12,5-18,6) a 60,2 % pacientov bolo nažive po 1 roku (CI: 52,0-68,5 %).
Dodatočné údaje o účinnosti sú k dispozícii z 3 jednorazových skúšok fázy II s podobnými populáciami liečenými pri rovnakom režime. Tieto skúšky vyhodnotili celkove 100 pacientov s lipo- a leiomyosarkómom a 83 pacientov s inými typmi sarkómu.
Tento liek bol registrovaný za „mimoriadnych okolností“. To znamená, že v dôsledku zriedkavosti ochorenia nebolo možné získať kompletné informácie o tomto lieku.
Európska lieková agentúra (EMEA) bude každý rok sledovať všetky nové dostupné informácie a tento
Súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovaný.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Systemická expozícia po podaní ako 24-hodinová vnútrožilová infúzia so stálou rýchlosťou je dávkovo proporčná pri dávkach až do 1,8 mg/m2 vrátane. Farmakokinetický profil trabektedínu je konzistentný s viacoddielovým dispozičným modelom.
Trabektedín po vnútrožilovom podaní prejavuje vysoký zjavný objem distribúcie konzistentný
s rozsiahlou väzbou na tkanivový a plazmový proteín (94 až 98 % trabektedínu v plazme je viazaných na proteín). Distribučný objem pri stacionárnom stave trabektedínu u ľudských subjektov presahuje
5000 l.
Cytochróm P450 3A4 je hlavný izozým cytochrómu P450 zodpovedným za oxidačný metabolizmus trabektedínu pri klinicky relevantných koncentráciách. K metabolizmu môžu prispievať i ďalšie enzýmy P450. Trabektedín neindikuje ani neinhibituje hlavné enzýmy cytochrómu P450.
Renálna eliminácia nezmeneného trabektedínu u človeka je nízka (menej ako 1 %). Terminálny polčas je dlhý (populačná hodnota terminálnej populačnej fázy: 180 hod.). Po dávke rádiom značeného trabektedínu podávaného pacientom s rakovinou je fekálne stredné (SD) izolovanie celkovej rádioaktivity 58 % (17 %) a urinárne stredne (SD) izolovanie je 5,8 % (1,73 %). Na základe populačného odhadu plazmatického klírensu u trabektedínu (31,5 l/hod.) a pomeru krvi/plazmy (0,89) je klírens trabektedínu vo všetkej krvi zhruba 35 l/hod. Táto hodnota je zhruba polovičnou hodnotou toku ľudskej hepatickej krvi. Preto sa dá pomer extrakcie trabektedínu považovať za mierny. Medzipacientská variabilita populačného odhadu u plazmatického klírensu trabektedínu bola 51 % a medzipacientská variabilita bola 28 %.
Špeciálne populácie
Farmakokinetická analýza populácie naznačila, že plazmatický klírens trabektedínu nie je ovplyvnený
vekom (rozsah 19-83 rokov) ani pohlavím. Pôsobenia rasy a etnicity na farmakokinetiku trabektedínu sa neštudovali.
Pacienti s poškodenou funkciou obličiek
Neexistuje žiadny relevantný vplyv renálnej funkcie meranej klírensom kreatinínu na farmakokinetiku trabektedínu v rozsahu hodnôt (≥ 34,4 ml/min.) prítomných u pacientov zahrnutých do klinických štúdií. Žiadne údaje nie sú k dispozícii u pacientov s klírensom kreatinínu nižším ako 34,4 ml/min. Nízke izolovanie (< 9 % u všetkých študovaných pacientov) celkovej rádioaktivity v moči po jedinej dávke trabektedínu značeného 14C naznačuje, že poškodenie obličiek má nepatrný vplyv na elimináciu trabektedínu alebo jeho metabolitov.
Pacienti s poškodenou funkciou pečene
I keď analýza populácie nepreukázala žiadny vzťah medzi koncentráciami seróznymi pečeňovými enzýmami a plazmatickým klírensom trabektedínu, systemická expozícia na trabektedín sa môže zvyšovať u pacientov s poškodenou pečeňou, a preto sa odporúča starostlivé sledovanie toxicity.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje naznačujú, že trabektedín má obmedzujúci účinok na kardiovaskulárny, dýchací a centrálny nervový systém pri expozíciách pod terapeutickým klinickým rozsahom, pokiaľ ide o AUC.
Účinky trabektedínu na kardiovaskulárnu a dýchaciu funkciu boli skúmané in vivo (anestézované opice Cynomolgus). Zvolil sa 1-hodinový rozvrh infúzie, aby sa dosiahli maximálne plazmatické úrovne (hodnoty Cmax ) v rozsahu úrovní pozorovaných na klinike. Získané úrovne plazmatického trabektedínu boli 10,6 ± 5,4 (Cmax), vyššie, ako úrovne dosiahnuté u pacientov po infúzii 1500 µg/m2 po dobu 24 hodín (Cmax 1,8 ± 1,1 ng/ml), a podobné úrovniam dosiahnutým po podaní rovnakej dávky
3-hodinovou infúziou (Cmax 10,8 ± 3,7 ng/ml).
Myelosupresia a hepatoxicita boli identifikované ako primárna toxicita pre trabektedín. Pozorované nálezy zahrnovali hematopoetickú toxicitu (ťažkú leukopéniu, anémiu a lymfoidnú depléciu a depléciu kostnej drene) a ďalej zvýšenia v testoch funkcie pečene, hepatocelulárnu degeneráciu, nekrózu intestinálnej výstelky a prudké miestne reakcie v mieste vpichu. Renálne toxikologické nálezy boli zistené vo viaccyklových štúdiách toxicity urobených u opíc. Tieto nálezy boli sekundárne v
porovnaní s prudkou miestnou reakciou v mieste podania, a preto sú neurčito pripisované trabektedínu, avšak musí byť zaručená opatrnosť pri výklade týchto renálnych nálezov, a toxicitu vzťahujúcej sa na liečbu nemožno vylúčiť.
Trabektedín je genotoxický ako in vitro, tak in vivo. Dlhodobé štúdie karcinogénnosti neboli urobené. Štúdie plodnosti s trabektedínom sa nevykonali, ale pozorovali sa obmedzené histopatologické zmeny
v gonádach v štúdiách toxicity pri opakovaných dávkach. Ak vezmeme do úvahy povahu zlúčeniny
(cytotoxická a mutagénna) je pravdepodobné, že ovplyvňuje reprodukčnú schopnosť.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Sacharóza Dihydrogenfosforečnan draselný Kyselina fosforečná (pre úpravu pH) Hydroxid draselný (pre úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Yondelis sa nesmie miešať ani riediť inými liečivými výrobkami okrem tých, ktoré sú uvedené v časti
6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
Neotvorené liekovky: 24 mesiacov.
Po rekonštitúcii bola preukázaná chemická a fyzikálna stálosť počas 30 hodín pri teplote do 25 ºC. Z mikrobiologického hľadiska by mal byť rekonštituovaný roztok okamžite zriedený a použitý. Ak nie je okamžite zriedený a použitý, je doba a podmienky aktívneho skladovania pred použitím
rekonštituovaného produktu zodpovednosťou užívateľa a normálne by nemala byť dlhšia ako 24 hodín pri teplote 2 ºC - 8 ºC, pokiaľ rekonštitúcia neprebehne v riadených a overených aseptických podmienkach.
Po zriedení sa preukázala chemická a fyzikálna stálosť počas 30 hodín pri teplote do 25 ºC.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (pri teplote 2 ˚C – 8 ˚C).
Skladovacie podmienky rekonštituovaného a zriedeného liečivého výrobku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Yondelis sa dodáva v liekovke z bezfarebného skla typu I s uzáverom z brómbutylovej gumy a hliníkovým tesnením.
Každá liekovka obsahuje 0,25 mg trabektedínu.
Každý vonkajší kartónový obal obsahuje jednu liekovku.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Príprava na vnútrožilovú infúziu
Je potrebné použiť príslušné aseptické postupy. Yondelis musí byť pred infúziou rekonštituovaný a
ďalej zriedený. Každá liekovka obsahujúca 0,25 mg trabektedínu sa rekonštituuje 5 ml sterilnej vody pre injekcie. Získaný roztok má koncentráciu 0,05 mg/ml a je iba na jednorazové použitie.
Pokyny na rekonštitúciu
Na vstreknutie 5 ml sterilnej vody pre injekcie do liekovky sa používa injekčná striekačka. Liekovkou potriasajte do úplného rozpustenia. Rekonštituovaný roztok vedie k číremu, bezfarebnému alebo až slabo žltému roztoku, v podstate bez viditeľných častíc.
Tento rekonštituovaný roztok obsahuje 0,05 mg/ml trabektedínu. Vyžaduje si ďalšie riedenie a je iba na jednorazové použitie.
Pokyny na riedenie
Rekonštituovaný roztok sa musí riediť infúznym roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo infúznym roztokom glukózy 50 mg/ml (5 %). Požadovaný objem musí byť vypočítaný nasledovne:
Objem (ml) = BSA (m2) x individuálna dávka (mg/m2)
0,05 mg/ml
BSA = Body Surface Area (povrchová plocha tela)
Príslušné množstvo roztoku treba natiahnuť z liekovky a pridať do infúzneho vrecka obsahujúceho
≥ 500 ml riedidla (infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo infúzny roztok glukózy
50 mg/ml (5 %)), ak sa má podávanie urobiť centrálnym venóznym katétrom.
Ak nie je centrálny venózny prístup možný a ak sa musí použiť periférny venózny katéter, rekonštituovaný roztok sa musí pridať do infúzneho vrecka obsahujúceho ≥ 1.000 ml riedidla (infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo infúzny roztok glukózy 50 mg/ml (5 %)).
Parenterálne roztoky treba pred podaním vizuálne kontrolovať, či neobsahujú častice. Keď je infúzia pripravená, musí sa okamžite podať.
Pokyny na manipuláciu a likvidáciu
Yondelis je cytotoxický protirakovinový liečivý výrobok, a rovnako ako u ostatných potenciálne
toxických zlúčenín, musí sa pri manipulácii s ním zachovávať opatrnosť. Treba dodržovať postupy pre správnu manipuláciu a likvidáciu cytotoxických liečivých výrobkov. Personál musí byť preškolený o správnych postupoch pri rekonštitúcii a riedení tohto liečivého výrobku a počas rekonštitúcie a riedení musí mať na sebe ochranný odev, vrátane masky, okuliarov a rukavíc. Tehotné pracovníčky musia byť z práce s týmto liečivým výrobkom vylúčené.
Náhodný styk s pokožkou, očami alebo sliznicami je potrebné okamžite ošetriť veľkým množstvom vody.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami pre cytotoxické liečivé výrobky.
Nepozorovali sa žiadne inkompatibility medzi Yondelisom a polyvinylchloridovými (PVC) a polyetylénovými (PE) vreckami a hadičkami a titánovými implantabilnými systémami vaskulárneho prístupu.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pharma Mar, S.A.
Avda. de los Reyes 1, Polígono Industrial La Mina
28770 Colmenar Viejo (Madrid) Španielsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
Yondelis 1 mg prášok pre koncentrát pre infúzny roztok.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá liekovka obsahuje 1 mg trabektedínu.
1 ml rekonštituovaného roztoku obsahuje 0,05 mg trabektedínu. Pomocné látky:
Každá liekovka obsahuje 8 mg draslíku a 0,4 g sacharózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok pre koncentrát pre infúzny roztok. Biely až belavý prášok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Yondelis je indikovaný pre liečbu pacientov s pokročilým sarkómom mäkkého tkaniva (STS) po neúspešnej liečbe antracyklínmi a ifosfamidom, alebo pacientov, ktorí nie sú spôsobilí pre príjem týchto látok. Údaje o účinnosti sú založené prevažne na pacientoch s liposarkómom a leiomyosarkómom.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Yondelis sa musí podávať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním chemoterapie.
Jeho použitie musí byť obmedzené na kvalifikovaných onkológov alebo ďalších odborných lekárov so špecializáciou na podávanie cytotoxických látok.
Odporúčaná dávka je 1,5 mg/m2 povrchovej plochy tela a podáva sa vnútrožilovou infúziou počas 24 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi cyklami. Dôrazne sa odporúča podávanie centrálnym venóznym katétrom (pozri časť 6.6).
Všetci pacienti musia dostať 20 mg dexametazónu vnútrožilovo 30 minút pred Yondelisom – nielen ako antiemetickú profylaxiu, ale tiež preto, že sa zdá, že má ochranné účinky na pečeň. Podľa potreby sa dajú podávať ďalšie antiemetiká.
Pre povolenie liečby Yondelisom musia byť splnené nasledujúce kritériá:
- Absolútny počet neutrofilov (ANC) ≥ 1.500/mm3
- Počet krvných doštičiek ≥ 100.000/mm3
- Bilirubín ≤ horný limit normálu (ULN)
- Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 ULN (zvažujte 5-nukleotidázu hepatických izoenzýmov alebo GGT, ak by zvýšenie mohlo mať kostný pôvod)
- Albumín ≥ 25 g/l
- Alanínová aminotransferáza (ALT) a aspartatová aminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN
- Klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min.
- Kreatínfosfokináza (CPK) ≤ 2,5 ULN
- Hemoglobín ≥ 9 g/dl
Rovnaké kritéria, ako sú vyššie uvedené, musia byť splnené pred opakovanou liečbou. Inak musí byť
liečba odložená až o 3 týždne, než budú tieto kritériá splnené.
Dodatočné sledovanie hematologických parametrov bilirubínu, alkalickej fosfatázy, aminotransferáz a CPK musia prebiehať každý týždeň počas prvých dvoch cyklov terapie a najmenej raz medzi liečbami v následných cykloch.
Rovnaká dávka musí byť podávaná vo všetkých cykloch pod podmienkou, že nie sú zistené žiadne toxicity stupňa 3-4 a že pacient splňuje kritériá na opakovanú liečbu.
Úpravy dávkovania počas liečby
Pred opakovanou liečbou musí pacient spĺňať vyššie definované základné kritériá. Ak sa vyskytne
počas ktorejkoľvek doby medzi cyklami niektorý z nasledujúcich javov, musí byť dávka znížená v následných cykloch na 1,2 mg/m2:
- Neutropénia < 500/mm3 trvajúca dlhšie ako 5 dní alebo spojená s horúčkou či infekciou
- Trombocytopénia < 25.000/mm3
- Zvýšenie bilirubínu > ULN a/alebo alkalickej fosfatázy > 2,5 x ULN
- Zvýšenie aminotransferáz (AST alebo ALT) > 2.5 x ULN , ktoré sa nevrátilo do pôvodného stavu do 21. dňa
- Akékoľvek iné nežiaduce reakcie stupňa 3 alebo 4 (ako je nauzea, vracanie, únava)
Ak je dávka znížená kvôli toxicite, neodporúča sa zvýšenie dávky v následných cykloch. Pokiaľ sa ktorákoľvek z týchto toxicít znovu objaví v následných cykloch u pacienta, u ktorého sa prejavuje klinický prínos, môže byť dávka ďalej znížená na 1 mg/m2. V prípade, keď sú nevyhnutné ďalšie zníženia dávky, malo by sa zvážiť prerušenie liečby.
Trvanie liečby
Pri klinických skúškach neexistovali žiadne vopred definované limity počtu podávaných cyklov.
Liečba pokračovala, dokiaľ bol pozorovaný klinický prospech. Trabektedín bol podávaný v 6 alebo viacerých cykloch 168 z 569 (29,5 %) pacientom liečeným navrhnutou dávkou a podľa navrhnutého časového plánu. Tento režim bol použitý až u 38 cyklov. U pacientov liečených viacnásobnými cyklami sa nepozorovali žiadne kumulatívne toxicity.
Špeciálne populácie
Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť trabektedínu u pediatrických pacientov sa dosiaľ nestanovila. Preto sa nesmie tento liek používať u detí a mládeže, dokiaľ nebudú k dispozícii ďalšie údaje.
Starší osoby
Žiadne konkrétne štúdie u starších pacientov neboli urobené. Celkovo 20 % z 1164 pacientov v integrovanej analýze bezpečnosti bolo starších ako 65 rokov. U tejto populácie pacientov sa nesledovali žiadne relevantné rozdiely v bezpečnostnom profile. Zdá sa, že klírens plazmy a objem distribúcie trabektedínu nie je ovplyvnený vekom. Preto sa bežne neodporúčajú úpravy dávkovania výhradne na základe vekových kritérií.
Pacienti s poškodenou funkciou pečene
Žiadne štúdie s navrhovaným režimom neboli urobené u pacientov s dysfunkciou pečene. Preto nie sú k dispozícii údaje odporúčajúce nižšiu počiatočnú dávku u pacientov s poškodenou funkciou pečene. Odporúča sa však mimoriadna opatrnosť a u týchto pacientov môžu byť nevyhnutné úpravy dávkovania, keďže sa pravdepodobne zvyšuje systemická expozícia a môže sa zvyšovať riziko hepatotoxicity. Pacienti so zvýšeným bilirubínom nesmú byť liečení Yondelisom (pozri časť 4.4).
Pacienti s poškodenou funkciou obličiek
Štúdie zahrnujúce pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu < 30 ml/min.) neboli urobené, a preto sa Yondelis nesmie u tejto populácie pacientov používať (pozri časť 4.4). Pri zvážení farmakokinetických charakteristík trabektedínu (pozri časť 5.2) nie sú oprávnené žiadne úpravy dávkovania u pacientov s mierne alebo stredne poškodenou funkciou obličiek.
Pokyny k rekonštrukcii a riedení lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na trabektedín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
- Súbežná vážna alebo nekontrolovaná infekcia
- Dojčenie (pozri časť 4.6)
- Kombinácia s vakcínou proti žltej zimnici (pozri časť 4.4)
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Poškodenie funkcie pečene
Pacienti musia splňovať špecifické kritériá parametrov funkcie pečene pre začatie liečby Yondelisom.
Keďže sa systemická expozícia na trabektedín pravdepodobne zvýši vzhľadom na poškodenú funkciu pečene, a preto sa môže zvýšiť riziko hepatotoxicity, musia byť pacienti s klinicky relevantnými chorobami pečene, ako je aktívna chronická hepatitída, starostlivo sledovaní a dávka musí byť v prípade potreby upravená. Pacienti so zvýšenými bilirubínom nesmú byť trabektedínom liečení (pozri časť 4.2).
Poškodenie funkcie obličiek
Pred liečbou a počas nej je potrebné sledovať klírens kreatinínu. Trabektedín sa nesmie používať u
pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min. (pozri časť 4.2).
Neutropénia a trombocytopénia
Veľmi často boli hlásené neutropénia a trombocytopénia stupňa 3 alebo 4 spojená s liečbou
trabektedínom. Kompletné počítanie krviniek, vrátane diferenciálneho počítania a počítania krvných doštičiek, musí byť urobené na začiatku, každý týždeň u prvých dvoch cyklov a potom medzi cyklami (pozri časť 4.2). Pacienti, u ktorých sa prejaví horúčka, musia okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Ak k tomu dôjde, musí sa ihneď začať aktívna podporná terapia.
Nauzea a vracanie
Antiemetická profylaxia s dexametazónom sa musí podávať všetkým pacientom (pozri časť 4.2).
Rabdomyolýza a výrazné zvýšenia CPK (> 10 x ULN)
Trabektedín sa nesmie používať u pacientov s CPK > 2,5 ULN (pozri časť 4.2). Rabdomyolýza bola
hlásená zriedkakedy, zvyčajne v spojení s myelotoxicitou, výraznými abnormálnosťami pri testoch funkcie pečene a/alebo zlyhaním obličiek. Preto je potrebné CPK starostlivo sledovať tam, kde sa u
pacienta môžu prejaviť niektoré z týchto toxicít. Ak sa vyskytne rabdomyolýza, musia sa okamžite zaviesť podporné opatrenia, ako je parenterálna hydratácia, alkalizácia moču a dialýza tak, ako je to uvedené. Liečbu Yondelisom treba prerušiť, dokiaľ sa pacient plne nezotaví.
Treba dbať na opatrnosť, ak sú súbežne s trabektedínom podávané lieky spájajúce sa s rabdomyolýzou
(napr. statíny), pretože sa tým môže zvýšiť riziko rabdomyolýzy.
Abnormálnosti pri Testu funkcie pečene (LFT)
U väčšiny pacientov bolo hlásené reverzibilné akútne zvýšenie aspartatívnej aminotransferázy (AST) a
alanínovej aminotransferázy (ALT). Yondelis sa nesmie používať u pacientov so zvýšeným bilirubínom. Pacienti so zvýšeným AST, ALT a alkalickou fosfatázou medzi cyklami si môžu vynútiť zníženie dávky (pozri časť 4.2).
Reakcie v mieste podania
Dôrazne sa odporúča použitie centrálneho venózneho prístupu (pozri časť 4.2). U pacientov sa môže
prejaviť potenciálne silná reakcia v mieste podania, keď sa trabektedín podáva periférnym venóznym katétrom.
Iné
Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu Yondelisu s účinnými inhibítormi enzýmu CYP3A4 (pozri
časť 4.5). Ak to nie je možné, požaduje sa starostlivé sledovanie toxicít a malo by sa zvážiť zníženie dávkovania trabektedínu.
Treba dbať na opatrnosť, ak sa lieky spojené s hepatotoxicitou podávajú súbežne s trabektedínom, keďže sa môže zvýšiť riziko hepatotoxicity.
Súbežné podávanie trabektedínu s fenytoínom môže znížiť absorpciu fenytoínu, čo vedie k zhoršeniu konvulzií. Kombinácia trabektedínu s fenytoínom alebo oslabenými živými vakcínami sa neodporúča a s vakcínou proti žltej zimnici sa špecificky kontraindikuje (pozri časti 4.3 and 4.5).
Treba sa vyhýbať súbežnému používaniu trabektedínu s alkoholom. (pozri časť 4.5).
Muži i ženy v plodnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby, a u žien i 3 mesiace po nej a okamžite musia informovať ošetrujúceho lekára, ak dôjde k tehotenstvu, a u mužov 5 mesiacov po liečbe (pozri časť 4.6).
Tento liek obsahuje draslík, menej než 1 mmol (39 mg) na jednu liekovku, to znamená, že je v podstate „bezdraslíkový“.
4.5 Liekové a iné interakcie
Účinky iných látok na trabektedín
In vivo interakčné štúdie neboli urobené. Keďže sa trabektedín metabolizuje prevažne prostredníctvom
CYP3A4, mohlo by súbežné podávanie látok, ktoré tento izoenzým potlačujú, napr. ketakonazolu, flukonazolu, ritonaviru alebo klaritromycínu, znížiť metabolizmus a zvýšiť koncentrácie trabektedínu. Ak sú takéto koncentrácie potrebné, vyžaduje sa starostlivé sledovanie toxicít (pozri časť 4.4). Podobné súbežné podávanie s účinnými induktormi tohto enzýmu (napr. rifampicínom, fenobarbitalom, ľubovníkom) môže znížiť systemickú expozíciu na trabektedín.
Počas liečby trabektedínom treba sa vyhýbať spotrebe alkoholu vzhľadom na hepatotoxicitu tohto lieku (pozri časť 4.4).
Predklinické údaje preukázali, že trabektedín je substrátom pre P-gp. Súbežné podávanie inhibítorov
P-gp, napr. cyklosporínu a verapamilu, môže zmeniť distribúciu trabektedínu a/alebo jeho elimináciu. Relevantnosť tejto interakcie, napr. toxicity CNS, neboli stanovené. V takýchto situáciách treba dbať na opatrnosť.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Žiadne dostatočné klinické údaje o nechránených tehotenstvách nie sú k dispozícii. Avšak na základe
známeho mechanizmu účinku môže trabektedín spôsobiť vážne vrodené chyby, ak je podávaný počas tehotenstva. Trabektedín sa nesmie používať v tehotenstve, ak to nie je úplne nevyhnutné. Ak sa použije počas tehotenstva, pacientka musí byť informovaná o potenciálnom riziku pre plod (pozri časť
5.3) a musí byť starostlivo sledovaná. Ak je trabektedín použitý na konci tehotenstva, u novorodeniatok treba sledovať potenciálne nežiaduce reakcie.
Plodnosť
Muži i ženy v plodnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby, a u žien i 3 mesiace
po nej a okamžite musia informovať ošetrujúceho lekára, ak dôjde k tehotenstvu (pozri časť 5.3), a u mužov 5 mesiacov po liečbe. (pozri časť 4.4).
Trabektedín môže mať genotoxické účinky. Pred liečbou by sa mal muž poradiť o konzervácii spermií, vzhľadom na možnosť nezvratnej neplodnosti spôsobenej liečbou Yondelisom.
Ak dôjde počas liečby k tehotenstvu mala by sa zvážiť možnosť genetického poradenstva. Genetické poradenstvo sa odporúča i pacientom, ktorí chcú mať po liečbe deti.
Laktácia
Nie je známe, či sa trabektedín vylučuje materským mliekom. Vylučovanie trabektedínu mliekom u
zvierat sa neskúmalo. Dojčenie sa kontraindikuje počas liečby a 3 mesiace po nej (pozri časť 4.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie hodnotiace účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientov, ktorí dostávali trabektedín, bola hlásená únava a/alebo asténia. Pacienti, u ktorých sa počas liečby vyskytne ktorýkoľvek z týchto javov, nesmú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Pokiaľ sa neuvádza inak, nasledujúci profil bezpečnosti Yondelisu sa zakladá na vyhodnotení klinických skúšok 569 pacientov liečených do apríla 2007 s odporúčaným liečebným režimom u niekoľkých typov rakoviny, vrátane sarkómu mäkkého tkaniva, rakoviny prsníka, osteosarkómu, rakoviny vaječníkov, GIST, melanómu a renálneho karcinómu.
Zhruba u 91 % pacientov sa dá očakávať výskyt nežiaducich reakcií ľubovoľného stupňa. Asi u 40 % sa dá očakávať výskyt nežiaducich reakcií stupňa 3 alebo 4. Medzi najčastejšie nežiaduce reakcie ktoréhokoľvek stupňa prudkosti patrila nauzea, únava, vracanie, anorexia, neutropénia a zvýšenie AST/ALT.
Zhubné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 1,9 % pacientov. Boli často dôsledkom kombinácie javov, vrátane pancytopénie, febrilnej neutropénie, niekedy so sepsou, postihnutím pečene, zlyhaním obličiek a rabdomyolýzou.
Nežiaduce reakcie
Frekvencie nižšie uvedených nežiaducich reakcií sa klasifikujú ako veľmi časté (≥ 1/10), časté
(>1/100, < 1/10) a menej časté (>1/1000, <1/100).
Nižšie uvedená tabuľka uvádza nežiaduce reakcie ohlásené u ≥ 1 % pacientov podľa štandardného triedenia orgánových systémov MedDRA. Na získanie frekvencií boli použité nežiaduce javy a laboratórne hodnoty. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti.
Trieda
orgánových systémov Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Poruchy nervového systému
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Poruchy
a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Poruchy kože
a subkutárneho tkaniva
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Poruchy metabolizmu a výživy
Nežiaduce reakcie ohlásené u ≥ 1 % pacientov v klinických skúškach pri
odporúčanom režime [1,5 mg/m2, 24-hodinová infúzia každé 3 týždne (24-h q3týž.]
Veľmi časté
Zvýšená krvná kreatínfosfokináza, zvýšený krvný kreatinín, znížený krvný albumín
Časté
Znížená hmotnosť
Veľmi časté
Neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia
Časté
Febrilná neutropénia
Veľmi časté Bolesť hlavy Časté
Periférna senzorická neuropatia, dysgeusia, závrat, parestézia
Časté
Dyspnoe, kašeľ
Veľmi časté
Vracanie, nauzea, zápcha
Časté
Hnačka, stomatitída, bolesť brucha, dyspepsia, bolesť hornej časti brucha
Časté
Alopécia
Časté
Myalgia, artralgia, bolesť chrbta
Veľmi časté Anorexia Časté
Dehydratácia, znížená chuť, hypokalémia
Infekcie a nákazy Časté
Infekcia
Cievne poruchy Časté
Hypotenzia, návaly horúčavy
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Veľmi časté Únava, asténia Časté
Pyrexia, edém, periférny edém, reakcia v mieste podania
Veľmi časté
Hyperbilirubinémia, zvýšená alaninová aminotransferáza, zvýšená aspartatová aminotransferáza, zvýšená krvná alkalická fosfatáza, zvýšená gama- glutamyltransferáza
Časté
Insomnia
Najčastejšie nežiaduce reakcie
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Neutropénia: Neutropénia sa vyskytla u 77 % pacientov. Neutropénia stupňa 3 a 4 sa vyskytla u 26 %, resp. u 24 % pacientov. Analýza podľa cyklov ukázala, že neutropénia stupňa 3 a 4 sa vyskytla asi v
19 %, resp. 8 % cyklov. Febrilná neutropénia sa vyskytla u 2 % pacientov a v < 1 % cyklov.
Neutropénia prebiehala podľa predvídateľného modelu rýchleho nástupu a reverzibility a zriedkakedy sa spájala s horúčkou alebo infekciou.
Trombocytopénia: Trombocytopénia stupňa 3 a 4 sa vyskytla u 11 %, resp. 2 % pacientov. Analýza podľa cyklov ukázala, že trombocytopénia stupňa 3 a 4 sa vyskytla zhruba v 3 %, resp. < 1 % cyklov. Krvácanie spojené s trombocytopéniou sa vyskytlo u < 1 % pacientov.
Anémia: Anémia sa vyskytla u 93 % pacientov, i keď 46 % pacientov bolo na počiatku anemických. Anémia stupňa 3 a 4 sa vyskytla u 10 %, resp. u 3 % pacientov. Analýza podľa cyklov ukázala, že anémia stupňa 3 a 4 sa vyskytla zhruba v 3 %, resp. 1 % cyklov.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Zvýšenia AST/ALT: Prechodné zvýšenia aspartatovej aminotransferázy (AST) a alanínovej aminotransferázy (ALT) na stupeň 3 boli pozorované u 38 %, resp. 44 % pacientov, a zvýšenia na stupeň 4 u 3 %, resp. 7 % pacientov. Stredná doba dosiahnutia špičkových hodnôt bola 5 dní u AST i ALT. Väčšina hodnôt sa znížila na stupeň 1 alebo vymizla do dňa 14-15 (pozri časť 4.4). Zvýšenia AST a ALT na stupeň 3 sa vyskytli v 12 %, resp. 20 % cyklov. Zvýšenia AST a ALT na stupeň 4 sa vyskytli v 1 %, resp. 2 % cyklov. Väčšina zvýšenia transaminázy sa zlepšila na stupeň 1 alebo na úrovne pred liečbou počas 15 dní a menej ako 2 % cyklov mali regeneračné doby dlhšie ako 25 dní. Zvýšenia ALT a AST nesledovali kumulatívny model, ale preukazovali tendenciu k miernejším zvýšeniam v priebehu času.
Hyperbilirubinémia: Zvýšenia bilirubínu na stupne 1-2 boli pozorované u 23 % pacientov. Hyperbilirubinémia stupňa 3 sa vyskytla u 1 % pacientov. Bilirubín dosahuje vrcholu zhruba jeden týždeň po nástupe a vymizne zhruba dva týždne po nástupe.
Klinické prejavy ťažkého poškodenia pečene neboli časté s menej než 1% výskytom individuálnych príznakov a symptómov, vrátane žltačky, hepatomegálie alebo bolesti pečene. Úmrtnosť pri prítomnosti poškodenia pečene sa vyskytla u menej než 1 % pacientov.
Iné nežiaduce reakcie
Nauzea, vracanie, hnačka a zápcha: Nauzea a vracanie boli hlásené u 63 %, resp. 38,5 % pacientov.
Nauzea a vracanie stupňa 3-4 boli hlásené u 6 %, resp. 6,5 % pacientov. Hnačka a zápcha stupňa 3-4
boli hlásené u menej ako 1 % pacientov.
Stomatitída: Mukozitída stupňa 3-4 bola hlásená u menej ako 1 % pacientov. Únava/asténia: Únava/asténia stupňa 3-4 sa vyskytli u 9 %, resp. 1 % pacientov. Anorexia: Anorexia stupňa 3-4 sa vyskytla u menej ako 1 % pacientov.
Zvýšenia CPK a rabdomyolýza: Zvýšenia CPK na ktorýkoľvek stupeň boli pozorované u 26 % pacientov. Zvýšenia CPK na stupeň 3 alebo 4 boli pozorované u 4 % pacientov. Zvýšenia CPK v spojení s rabdomyolýzou boli hlásené u menej ako 1 % pacientov.
Dyspnoe: Dyspnoe stupňa 3-4 ohlásená ako vzťahujúca sa k trabektedínu sa vyskytla u 2 % pacientov.
Alopécia: Alopécia bola hlásená zhruba u 3 % všetkých pacientov a väčšinou šlo o alopéciu stupňa 1.
4.9 Predávkovanie
Existujú obmedzené údaje o účinkoch predávkovania trabektedínom. Hlavné očakávané toxicity sú gastrointestinálna toxicita, potlačenie kostnej drene a hepatická toxicita. V súčasnosti nie je k
dispozícii žiadne špecifické antidotum pre trabektedín. V prípade predávkovania je potrebné pacientov starostlivo sledovať a podľa potreby zaviesť opatrenia symptomatickej podpornej starostlivosti.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické činidlo, ATC kód: L01CX01. Mechanizmus účinku
Trabektedín sa viaže na vedľajšiu brázdu DNA, čím ohýba skrutkovicu k hlavnej brázde. Táto väzba
na DNA spúšťa kaskádu javov ovplyvňujúcich niekoľko transkripčných faktorov, DNA viazajúcich proteínov a korekčných ciest DNA, čo vedie k poruche bunečného cyklu. Ukázalo sa, že trabektedín vyvíja antiproliferatívnu in vitro a in vivo činnosť proti celému radu línií ľudských nádorových buniek a experimentálnych nádorov, vrátane malignít ako je sarkóm, rakovina prsníka, nemalobunečný
pľúcny karcinóm, rakovina vaječníkov a melanóm.
Klinická účinnosť
Účinnosť a bezpečnosť trabektedínu vychádza z randomizovanej skúšky u pacientov s miestne
pokročilým alebo metastatickým liposarkómom alebo leiomyosarkómom, ktorých choroba pokročila alebo sa znovu zhoršila po liečbe prinajmenšom antracyklínmi a ifosfamidom. Pri tejto skúške bol trabektedín podávaný buď pri 1,5 mg/m2 ako 24-hodinová vnútrožilová infúzia každé 3 týždne alebo pri 0,58 mg/m2 týždenne ako 3-hodinová vnútrožilová infúzia po 3 týždne v 4-týždennom cykle. Protokolovo špecifikovaná konečná analýza času do zlepšenia (TTP) preukázala 26,6% zníženie relatívneho rizika progresie u pacientov liečených v skupine 24-hod. q3týž. (pomer rizika
= 0,734 CI 0,554-0,974). Stredné hodnoty TTP boli 3,7 mesiacov (CI: 2,1-5,4 m.) v skupine 24-hod. q3týž. a 2,3 mesiaca (CI: 2,0-3,5 m.) v skupine 3-hod. qtýž. (p=0,0302). V celkovom prežití (OS) neboli zistené významné rozdiely. Stredné OS pri režime 24-hod. q3týž. bolo 13,9 mesiacov
(CI: 12,5-18,6) a 60,2 % pacientov bolo nažive po 1 roku (CI: 52,0-68,5 %).
Dodatočné údaje o účinnosti sú k dispozícii z 3 jednorazových skúšok fázy II s podobnými populáciami liečenými pri rovnakom režime. Tieto skúšky vyhodnotili celkove 100 pacientov s lipo- a leiomyosarkómom a 83 pacientov s inými typmi sarkómu.
Tento liek bol registrovaný za „mimoriadnych okolností“.To znamená, že v dôsledku zriedkavosti ochorenia nebolo možné získať kompletné informácie o tomto lieku.
Európska lieková agentúra (EMEA) bude každý rok sledovať všetky nové dostupné informácie a tento
Súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovaný.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Systemická expozícia po podaní ako 24-hodinová vnútrožilová infúzia so stálou rýchlosťou je dávkovo proporčná pri dávkach až do 1,8 mg/m2 vrátane. Farmakokinetický profil trabektedínu je konzistentný s viacoddielovým dispozičným modelom.
Trabektedín po vnútrožilovom podaní prejavuje vysoký zjavný objem distribúcie konzistentný
s rozsiahlou väzbou na tkanivový a plazmový proteín (94 až 98 % trabektedínu v plazme je viazaných na proteín). Distribučný objem pri stacionárnom stave trabektedínu u ľudských subjektov presahuje
5000 l.
Cytochróm P450 3A4 je hlavný izozým cytochrómu P450 zodpovedným za oxidačný metabolizmus trabektedínu pri klinicky relevantných koncentráciách. K metabolizmu môžu prispievať i ďalšie enzýmy P450. Trabektedín neindikuje ani neinhibituje hlavné enzýmy cytochrómu P450.
Renálna eliminácia nezmeneného trabektedínu u človeka je nízka (menej ako 1 %). Terminálny polčas je dlhý (populačná hodnota terminálnej populačnej fázy: 180 hod.). Po dávke rádiom značeného trabektedínu podávaného pacientom s rakovinou je fekálne stredné (SD) izolovanie celkovej rádioaktivity 58 % (17 %) a urinárne stredne (SD) izolovanie je 5,8 % (1,73 %). Na základe populačného odhadu plazmatického klírensu u trabektedínu (31,5 l/hod.) a pomeru krvi/plazmy (0,89) je klírens trabektedínu vo všetkej krvi zhruba 35 l/hod. Táto hodnota je zhruba polovičnou hodnotou toku ľudskej hepatickej krvi. Preto sa dá pomer extrakcie trabektedínu považovať za mierny. Medzipacientská variabilita populačného odhadu u plazmatického klírensu trabektedínu bola 51 % a medzipacientská variabilita bola 28 %.
Špeciálne populácie
Farmakokinetická analýza populácie naznačila, že plazmatický klírens trabektedínu nie je ovplyvnený
vekom (rozsah 19-83 rokov) ani pohlavím. Pôsobenia rasy a etnicity na farmakokinetiku trabektedínu sa neštudovali.
Pacienti s poškodenou funkciou obličiek
Neexistuje žiadny relevantný vplyv renálnej funkcie meranej klírensom kreatinínu na farmakokinetiku trabektedínu v rozsahu hodnôt (≥ 34,4 ml/min.) prítomných u pacientov zahrnutých do klinických štúdií. Žiadne údaje nie sú k dispozícii u pacientov s klírensom kreatinínu nižším ako 34,4 ml/min. Nízke izolovanie (< 9 % u všetkých študovaných pacientov) celkovej rádioaktivity v moči po jedinej dávke trabektedínu značeného 14C naznačuje, že poškodenie obličiek má nepatrný vplyv na elimináciu trabektedínu alebo jeho metabolitov.
Pacienti s poškodenou funkciou pečene
I keď analýza populácie nepreukázala žiadny vzťah medzi koncentráciami seróznymi pečeňovými enzýmami a plazmatickým klírensom trabektedínu, systemická expozícia na trabektedín sa môže zvyšovať u pacientov s poškodenou pečeňou, a preto sa odporúča starostlivé sledovanie toxicity.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje naznačujú, že trabektedín má obmedzujúci účinok na kardiovaskulárny, dýchací a centrálny nervový systém pri expozíciách pod terapeutickým klinickým rozsahom, pokiaľ ide o AUC.
Účinky trabektedínu na kardiovaskulárnu a dýchaciu funkciu boli skúmané in vivo (anestézované opice Cynomolgus). Zvolil sa 1-hodinový rozvrh infúzie, aby sa dosiahli maximálne plazmatické úrovne (hodnoty Cmax ) v rozsahu úrovní pozorovaných na klinike. Získané úrovne plazmatického trabektedínu boli 10,6 ± 5,4 (Cmax), vyššie, ako úrovne dosiahnuté u pacientov po infúzii 1500 µg/m2 po dobu 24 hodín (Cmax 1,8 ± 1,1 ng/ml), a podobné úrovniam dosiahnutým po podaní rovnakej dávky
3-hodinovou infúziou (Cmax 10,8 ± 3,7 ng/ml).
Myelosupresia a hepatoxicita boli identifikované ako primárna toxicita pre trabektedín. Pozorované nálezy zahrnovali hematopoetickú toxicitu (ťažkú leukopéniu, anémiu a lymfoidnú depléciu a depléciu kostnej drene) a ďalej zvýšenia v testoch funkcie pečene, hepatocelulárnu degeneráciu, nekrózu intestinálnej výstelky a prudké miestne reakcie v mieste vpichu. Renálne toxikologické nálezy boli zistené vo viaccyklových štúdiách toxicity urobených u opíc. Tieto nálezy boli sekundárne v
porovnaní s prudkou miestnou reakciou v mieste podania, a preto sú neurčito pripisované trabektedínu, avšak musí byť zaručená opatrnosť pri výklade týchto renálnych nálezov, a toxicitu vzťahujúcej sa na liečbu nemožno vylúčiť.
Trabektedín je genotoxický ako in vitro, tak in vivo. Dlhodobé štúdie karcinogénnosti neboli urobené. Štúdie plodnosti s trabektedínom sa nevykonali, ale pozorovali sa obmedzené histopatologické zmeny
v gonádach v štúdiách toxicity pri opakovaných dávkach. Ak vezmeme do úvahy povahu zlúčeniny
(cytotoxická a mutagénna) je pravdepodobné, že ovplyvňuje reprodukčnú schopnosť.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Sacharóza Dihydrogenfosforečnan draselný Kyselina fosforečná (pre úpravu pH) Hydroxid draselný (pre úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Yondelis sa nesmie miešať ani riediť inými liečivými výrobkami okrem tých, ktoré sú uvedené v časti
6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
Neotvorené liekovky: 24 mesiacov.
Po rekonštitúcii bola preukázaná chemická a fyzikálna stálosť počas 30 hodín pri teplote do 25 ºC. Z mikrobiologického hľadiska by mal byť rekonštituovaný roztok okamžite zriedený a použitý. Ak nie je okamžite zriedený a použitý, je doba a podmienky aktívneho skladovania pred použitím
rekonštituovaného produktu zodpovednosťou užívateľa a normálne by nemala byť dlhšia ako 24 hodín pri teplote 2 ºC - 8 ºC, pokiaľ rekonštitúcia neprebehne v riadených a overených aseptických podmienkach.
Po zriedení sa preukázala chemická a fyzikálna stálosť počas 30 hodín pri teplote do 25 ºC.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (pri teplote 2 ˚C – 8 ˚C).
Skladovacie podmienky rekonštituovaného a zriedeného liečivého výrobku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Yondelis sa dodáva v liekovke z bezfarebného skla typu I s uzáverom z brómbutylovej gumy a hliníkovým tesnením.
Každá liekovka obsahuje 1 mg trabektedínu.
Každý vonkajší kartónový obal obsahuje jednu liekovku.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Príprava na vnútrožilovú infúziu
Je potrebné použiť príslušné aseptické postupy. Yondelis musí byť pred infúziou rekonštituovaný a
ďalej zriedený. Každá liekovka obsahujúca 1 mg trabektedínu sa rekonštituuje 20 ml sterilnej vody pre injekcie. Získaný roztok má koncentráciu 0,05 mg/ml a je iba na jednorazové použitie.
Pokyny na rekonštitúciu
Na vstreknutie 20 ml sterilnej vody pre injekcie do liekovky sa používa injekčná striekačka. Liekovkou potriasajte do úplného rozpustenia. Rekonštituovaný roztok vedie k číremu, bezfarebnému alebo až slabo žltému roztoku, v podstate bez viditeľných častíc.
Tento rekonštituovaný roztok obsahuje 0,05 mg/ml trabektedínu. Vyžaduje si ďalšie riedenie a je iba na jednorazové použitie.
Pokyny na riedenie
Rekonštituovaný roztok sa musí riediť infúznym roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo infúznym roztokom glukózy 50 mg/ml (5 %). Požadovaný objem musí byť vypočítaný nasledovne:
Objem (ml) = BSA (m2) x individuálna dávka (mg/m2)
0,05 mg/ml
BSA = Body Surface Area (povrchová plocha tela)
Príslušné množstvo roztoku treba natiahnuť z liekovky a pridať do infúzneho vrecka obsahujúceho
≥ 500 ml riedidla (infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo infúzny roztok glukózy
50 mg/ml (5 %)), ak sa má podávanie urobiť centrálnym venóznym katétrom.
Ak nie je centrálny venózny prístup možný a ak sa musí použiť periférny venózny katéter, rekonštituovaný roztok sa musí pridať do infúzneho vrecka obsahujúceho ≥ 1.000 ml riedidla (infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo infúzny roztok glukózy 50 mg/ml (5 %)).
Parenterálne roztoky treba pred podaním vizuálne kontrolovať, či neobsahujú častice. Keď je infúzia pripravená, musí sa okamžite podať.
Pokyny na manipuláciu a likvidáciu
Yondelis je cytotoxický protirakovinový liečivý výrobok, a rovnako ako u ostatných potenciálne
toxických zlúčenín, musí sa pri manipulácii s ním zachovávať opatrnosť. Treba dodržovať postupy pre správnu manipuláciu a likvidáciu cytotoxických liečivých výrobkov. Personál musí byť preškolený o správnych postupoch pri rekonštitúcii a riedení tohto liečivého výrobku a počas rekonštitúcie a riedení musí mať na sebe ochranný odev, vrátane masky, okuliarov a rukavíc. Tehotné pracovníčky musia byť z práce s týmto liečivým výrobkom vylúčené.
Náhodný styk s pokožkou, očami alebo sliznicami je potrebné okamžite ošetriť veľkým množstvom vody.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami pre cytotoxické liečivé výrobky.
Nepozorovali sa žiadne inkompatibility medzi Yondelisom a polyvinylchloridovými (PVC) a polyetylénovými (PE) vreckami a hadičkami a titánovými implantabilnými systémami vaskulárneho prístupu.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pharma Mar, S.A.
Avda. de los Reyes 1, Polígono Industrial La Mina
28770 Colmenar Viejo (Madrid) Španielsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
PRÍLOHA II
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
C. OSOBITNÉ POVINNOSTI, KTORÉ MUSÍ SPLNIŤ DRŽITEĽ
ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Meno a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže
Pharma Mar S.A.
Polígono Industrial La Mina
Avda. de los Reyes, 1
E-28770 Colmenar Viejo
Madrid
Španielsko
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Liek na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, 4.2).
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Neaplikovateľné.
• ĎALŠIE PODMIENKY
Systém farmakovigilancie
Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí zabezpečiť existenciu a funkčnosť systému farmakovigilancie, ktorý je popísaný vo verzii 1.0 predloženej v Module 1.8.1 Žiadosti o registráciu, pred uvedením lieku na trh, ako aj počas jeho predaja.
Plán riadenia rizík
Držiteľ rozhodnutia o registrácii sa zaväzuje vykonať štúdie a ďalšie farmakovigilančné činnosti popísané v Pláne farmakovigilancie, ako je to dohodnuté vo verzii 3.0 Plánu riadenia rizík (RMP) predloženej v Module 1.8.2 Žiadosti o registráciu a vo všetkých následných aktualizáciách RMP schválených CHMP (Výborom pre hodnotenie humánnych liekov).
Aktualizovaný Plán riadenia rizík musí byť predložený súčasne s budúcou Pravidelnou aktualizáciou správ o bezpečnosti (PSUR) podľa smernice CHMP pre systémy riadenia rizika humánnych liekov.
Okrem toho je potrebné predložiť aktualizovaný RMP:
• keď sú obdržané nové informácie, ktoré môžu mať dopad na súčasnú Špecifikáciu bezpečnosti, Plán farmakovigilancie alebo činnosti pre minimalizáciu rizika
• do 60 dní po dosiahnutí významného míľnika (farmakovigilancie alebo minimalizácie rizika)
• na žiadosť EMEA
C. OSOBITNÉ POVINNOSTI, KTORÉ MUSÍ SPLNIŤ DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Držiteľ rozhodnutia o registrácii vykoná v určenom časovom rámci nasledujúci program štúdií, ktorých výsledky budú tvoriť základ každoročného prehodnotenia pomeru prínosu a rizika.
Klinické aspekty:
Vykonať ďalší výskum s cieľom zistiť, či sa dajú identifikovať prediktory reakcie na Yondelis u pacientov so sarkómom mäkkého tkaniva. Tento výskum musí zahrnovať návrh na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti Yondelisu v podskupine pacientov s myxoidným liposarkómom a bude predložený EMEA v 4. štvrťroku 2007.
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
Vonkajší kartónový obal – liekovka 0,25 mg
1. NÁZOV LIEKU
Yondelis 0,25 mg prášok pre koncentrát pre infúzny roztok
Trabektedín
2. LIEČIVO/LIEČIVÁ
Každá liekovka obsahuje 0,25 mg trabektedínu.
1 ml rekonštituovaného roztoku obsahuje 0,05 mg trabektedínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Ďalej obsahuje: sacharózu, dihydrogenfosforečnan draselný, kyselinu fosforečnú a hydroxid draselný.
Pozri písomnú informáciu s ďalšími informáciami.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
Prášok pre koncentrát pre infúzny roztok
1 liekovka 0,25 mg trabektedínu
5. SPÔSOB A CESTA/CESTY PODANIA
Pre vnútrožilové použitie po rekonštitúcii a ďalšom zriedení.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE/UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP: {MM/RRRR}
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke. Skladovacie podmienky pre rekonštituované a zriedené roztoky, pozri písomnú informáciu pre používateľov.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
Cytotoxický produkt. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade
s miestnymi požiadavkami.
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pharma Mar, S.A.
Avda. de los Reyes 1
Pol. Ind. La Mina
28770 Colmenar Viejo (Madrid) Španielsko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/0/00/000/000
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Prijaté vysvetlenie pre nezaradenie Braillovho písma.
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
Označenie liekovky – liekovka 0,25 mg
1. NÁZOV LIEKU A CESTA/CESTY PODANIA
Yondelis 0,25 mg prášok pre koncentrát pre infúzny roztok
Trabektedín
Vnútrožilové použitie
2. SPÔSOB PODÁVANIA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP: {MM/RRRR}
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
0,25 mg trabektedínu
6. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
Vonkajší kartónový obal – liekovka 1 mg
1. NÁZOV LIEKU
Yondelis 1 mg prášok pre koncentrát pre infúzny roztok
Trabektedín
2. LIEČIVO/LIEČIVÁ
Každá liekovka obsahuje 1 mg trabektedínu.
1 ml rekonštituovaného roztoku obsahuje 0,05 mg trabektedínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Ďalej obsahuje: sacharózu, dihydrogenfosforečnan draselný, kyselinu fosforečnú a hydroxid draselný.
Pozri písomnú informáciu s ďalšími informáciami.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
Prášok pre koncentrát pre infúzny roztok
1 liekovka 1 mg trabektedínu
5. SPÔSOB A CESTA/CESTY PODANIA
Pre vnútrožilové použitie po rekonštitúcii a ďalšom zriedení.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE/UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP: {MM/RRRR}
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke. Skladovacie podmienky pre rekonštituované a zriedené roztoky, pozri
písomnú informáciu pre používateľov.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
Cytotoxický produkt. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade
s miestnymi požiadavkami.
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pharma Mar, S.A.
Avda. de los Reyes 1
Pol. Ind. La Mina
28770 Colmenar Viejo (Madrid) Španielsko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/0/00/000/000
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Prijaté vysvetlenie pre nezaradenie Braillovho písma.
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
Označenie injekčnej liekovky – liekovka 1 mg
1. NÁZOV LIEKU A CESTA/CESTY PODANIA
Yondelis 1 mg prášok pre koncentrát pre infúzny roztok
Trabektedín
Vnútrožilové použitie
2. SPÔSOB PODÁVANIA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP: {MM/RRRR}
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
1 mg trabektedínu
6. INÉ
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Yondelis 0,25 mg prášok pre koncentrát pre infúzny roztok Yondelis 1 mg prášok pre koncentrát pre infúzny roztok Trabektedín
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára.
- Ak máte akékoľvek znepokojujúce vedľajšie účinky alebo ak si všimnete akékoľvek vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Yondelis a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Yondelis
3. Ako používať Yondelis
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Yondelis
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE YONDELIS A NA ČO SA POUŽÍVA
Yondelis je protirakovinový liek, ktorý funguje tak, že zabraňuje rozmnožovaniu nádorových buniek. Yondelis sa používa na liečbu pacientov s pokročilým sarkómom mäkkého tkaniva tam, kde
predchádzajúce lieky neboli úspešné, alebo pacientov, ktorí nie sú spôsobilí pre ich príjem. Sarkóm
mäkkého tkaniva je zhubná choroba, ktorá začína niekde v mäkkých tkanivách, ako sú svaly, tuk alebo iné tkanivá (napr. chrupky alebo cievy).
2. SKÔR AKO POUŽIJETE YONDELIS Nepoužívajte Yondelis:
- ak ste alergický (precitlivený) na trabektedín alebo na niektorú z ďalších zložiek Yondelis
- ak máte akúkoľvek vážnu infekciu
- ak dojčíte
- ak dostávate vakcínu proti žltej zimnici.
Buďte zvlášť opatrný pri používaní Yondelisu:
Yondelis sa nesmie používať, ak trpíte vážnym poškodením pečene alebo obličiek. Pred začatím liečby Yondelisom oznámte svojmu lekárovi, ak viete alebo sa domnievate, že máte akékoľvek problémy s pečeňou alebo obličkami.
Musíte okamžite vyhľadať lekársku pomoc, ak sa objavia niektoré z nasledujúcich stavov:
• Ak dostanete horúčku, lebo Yondelis môže vyvolať vedľajšie účinky ovplyvňujúce vašu krv a pečeň.
• Ak je vám i naďalej zle, zvraciate alebo nemôžete piť tekutiny, a preto vylučujete menej moču, navzdory tomu, že dostávate lieky proti nevoľnosti.
• Ak trpíte prudkou bolesťou svalov, lebo by to mohol byť príznak rabdomyolýzy (poškodenia svalov, pozri časť 4).
Yondelis sa nesmie používať u detí a mládeže, lebo v tejto vekovej skupine sa neštudovala bezpečnosť
a účinnosť.
Používanie iných liekov
Oznámte prosím svojmu lekárovi, či máte v úmysle brať, beriete alebo ste nedávno brali akékoľvek iné lieky, vrátane liekov získaných bez predpisu, vakcín a bylinkových liekov.
Yondelis nesmiete používať, ak dostávate vakcínu proti žltej zimnici, a neodporúča sa, aby ste Yondelis používali, ak dostávate vakcínu obsahujúcu živé vírusové častice. Pôsobenie liekov obsahujúcich fenytoín (na epilepsiu) sa môže znížiť, ak sa podávajú súčasne s Yondelisom, a preto sa to neodporúča.
Ak užívate iné lieky, bude možno potrebné vás starostlivo sledovať, lebo v dôsledku toho sa môžu účinky Yondelisu znížiť (ako príklad uveďme lieky obsahujúce rifampicin (na bakteriálne infekcie, fenobarbital (na epilepsiu) alebo ľubovník (Hypericum perforatum, bylinkový liek na depresiu)), alebo zvýšiť (ako príklad uveďme lieky obsahujúce ketokonazol alebo flukonazol (na plesňové infekcie), ritonavir (na infekciu HIV), klaritromycín (na bakteriálne infekcie), ciklosporín (inhibuje obranný systém tela) alebo verapamil (na vysoký krvný tlak a srdcové choroby)).
Ak dostávate liek, ktorý môže spôsobiť poškodenie pečene alebo svalov (rabdomyolýzu), bude možno potrebné starostlivo vás sledovať, ak používate Yondelis spolu s týmto liekom, pretože by mohlo nastať zvýšené riziko poškodenia. Príkladom liekov, ktoré môžu spôsobiť poškodenie svalov, sú lieky obsahujúce statíny (na zníženie hladiny cholesterolu a predchádzanie kardiovaskulárnym chorobám).
Používanie Yondelis s jedlom a nápojmi
Počas liečby Yondelisom je potrebné vyhýbať sa spotrebe alkoholu, pretože to môže poškodiť pečeň.
Tehotenstvo a dojčenie
Gravidita
Yondelis nesmiete používať, ak ste tehotná alebo sa vy/váš partner snažíte otehotnieť, lebo Yondelis môže nenarodenému dieťaťu ublížiť. Ak ste tehotná alebo sa domnievate, že môžete byť tehotná, musíte to ihneď oznámiť svojmu lekárovi. Za určitých okolností môže lekár predpísať Yondelis i počas tehotenstva.
Muži i ženy v plodnom veku musia používať primeranú antikoncepciu, keď dostávajú Yondelis, a u žien ďalšie 3 mesiace po ukončení liečby, a u mužov ďalších 5 mesiacov po ukončení liečby. Ak dôjde k tehotenstvu, musíte to ihneď oznámiť svojmu lekárovi, a odporúča sa genetické poradenstvo, lebo Yondelis môže spôsobiť genetické poškodenie.
Genetické poradenstvo sa odporúča i pacientom, ktorí chcú mať po liečbe deti. Muži by mali pred liečbou vyhľadať poradenstvo o konzervácií spermií vzhľadom na riziko nezvratnej neplodnosti spôsobenej liečbou Yondelisom.
Dojčenie
Yondelis sa nesmie podávať pacientkam, ktoré dojčia. Preto musíte pred začatím liečby prestať kojiť a nesmiete znovu začať, dokiaľ vám lekár nepotvrdí, že je to bezpečné.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Počas liečby Yondelisom môžete pociťovať únavu a stratu sily. Ak pociťujete niektoré z týchto vedľajších účinkov, neriaďte vozidlá a nepoužívajte žiadne nástroje či stroje.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Yondelis
Tento liek obsahuje draslík, menej než 1 mmol (39 mg) na jednu liekovku, to znamená, že je v podstate „bezdraslíkový“.
3. AKO POUŽÍVAŤ YONDELIS
Yondelis sa vám podáva pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním chemoterapie. Jeho použitie musí byť obmedzené na kvalifikovaných onkológov alebo ďalších odborných lekárov so špecializáciou na podávanie cytotoxických liekov.
Zvyčajná dávka je 1,5 mg/m2 povrchovej plochy tela. Počas liečby vás bude váš lekár starostlivo sledovať a určí, aká je pre vás patričná dávka Yondelisu.
Skôr ako sa vám podá Yondelis, sa rekonštituuje a riedi, a potom sa ukladá do infúzneho vrecka na vnútrožilové použitie. Zakaždým keď dostanete Yondelis, potrvá asi 24 hodín, než sa všetok roztok dostane do krvi.
Aby sa zabránilo podráždeniu v mieste vpichu, odporúča sa, aby sa vám Yondelis podával centrálnym venóznym katétrom.
Pred liečbou Yondelisom a podľa potreby i počas liečby budete dostávať liek, ktorý vám ochráni pečeň a zníži riziko vedľajších účinkov, ako je nevoľnosť (nauzea) a zvracanie.
Infúziu budete dostávať každé 3 týždne.
Dĺžka celého obdobia liečby bude závisieť od dosiahnutého pokroku a od toho, ako dobre sa cítite. Váš lekár vám oznámi, ako dlho môže vaša liečba trvať. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky k používaniu tohto lieku, spýtajte sa svojho lekára.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Yondelis môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Ak neviete iste, aké sú nižšie uvedené vedľajšie účinky, mali by ste požiadať svojho lekára, aby vám ich vysvetlil podrobnejšie.
Veľmi časté (prejavujú sa u viac ako 1 pacienta z 10):
• Môžete:
• pociťovať únavu
• pociťovať dýchavičnosť (dyspnoe)
• ľahšie získať podliatiny
• krvácať z nosa
• byť náchylnejší na infekcie. Infekcia by mohla viesť aj k zvýšenej teplote:
Ak sa prejaví u vás niektorý z týchto symptómov, musíte ihneď vyhľadať lekársku pomoc.
• Váš lekár si môže v určitých situáciách vyžiadať krvné skúšky, aby sa predišlo vývoju poškodenia svalov (rabdomyolýzy). Vo veľmi ťažkých prípadoch by to mohlo viesť k zlyhaniu obličiek. Ak pociťujete prudkú bolesť svalov, musíte ihneď vyhľadať lekársku pomoc.
• Mohli by ste mať zvýšené hladiny žltého pigmentu bilirubínu v krvi, čo by mohlo spôsobiť
žltačku (zožltnutie kože alebo pokožky, slizníc a očí).
• Môžete pociťovať bolesť hlavy a stratu sily.
• Rovnako môžete strácať chuť, pociťovať nevoľnosť (nauzeu) alebo zvracať a dostať zápchu. Ak je vám i naďalej zle, zvraciate alebo nemôžete piť tekutiny, a preto vylučujete menej moču, navzdory tomu, že dostávate lieky proti nevoľnosti, musíte ihneď vyhľadať lekársku pomoc.
• Váš lekár nariadi pravidelné krvné skúšky, aby zistil akékoľvek abnormality v krvi.
Časté (prejavujú sa najmenej u 1 pacienta zo 100):
• Môžete mať horúčku. Ak máte zvýšenú teplotu, musíte ihneď vyhľadať lekársku pomoc.
• Mohli by ste pociťovať aj bolesť v chrbte, svaloch a kĺboch. Mohlo by dôjsť k poškodeniu nervov, ktoré by mohlo viesť k bolesti svalov, slabosti a znecitliveniu. Mohli by ste pociťovať celkové opuchnutie alebo opuchnutie končatín a pocit mravčenia na koži.
• Môžete trpieť hnačkou, stratou vody z tela, zápalom v ústach (stomatitídou), bolesťou žalúdka, stratou hmotnosti, zažívacími ťažkosťami a zmenou chuti.
• Mohli by ste kašľať.
• Mohli by vám vypadávať vlasy (alopécia).
• Rovnako môžete pociťovať závrat, problémy so spaním, nízky krvný tlak a návaly horúčavy.
• Môžete pociťovať reakciu v mieste vpichu.
Ak máte akékoľvek znepokojujúce vedľajšie účinky, vrátane tých, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ YONDELIS
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Yondelis po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku a kartónovom obale po písmenách „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte v chladničke (pri teplote 2 °C – 8 °C).
Informácie o stálosti rekonštituovaných a zriedených roztokoch pri použití sú zaradené do časti pre odborných lekárov a zdravotníkov.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Yondelis obsahuje:
- Liečivo je trabektedín.
Yondelis 0,25 mg: Každá liekovka obsahuje 0,25 mg trabektedínu. Yondelis 1 mg: Každá liekovka obsahuje 1 mg trabektedínu.
- Ďalšie zložky sú sacharóza, dihydrogenfosforečnan draselný, kyselina fosforečná a hydroxid draselný (pre úpravu pH).
Ako vyzerá Yondelis a obsah balenia
Yondelis je prášok pre koncentrát pre infúzny roztok. Prášok má bielu až belavú farbu a dodáva sa v sklenenej liekovke.
Každý kartónový obal obsahuje jednu liekovku s 0,25 mg alebo 1 mg trabektedínu.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:
Pharma Mar, S.A. Avda. de los Reyes 1
Polígono Industrial La Mina
28770 Colmenar Viejo (Madrid) Španielsko
Tel.: +34 91 846 60 00
Fax: +34 91 846 60 01
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, držiteľa rozhodnutia o registrácii.
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v {MM/RRRR}
Tento liek bol registrovaný za „mimoriadnych okolností“. To znamená, že v dôsledku zriedkavosti ochorenia nebolo možné získať kompletné informácie o tomto lieku.
Európska lieková agentúra (EMEA) bude každý rok sledovať všetky nové dostupné informácie a tento
Súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovaný.
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:
Návod na používanie – príprava, manipulácia a likvidácia
Treba dodržovať patričné postupy pre správnu manipuláciu a likvidáciu cytotoxických liečivých výrobkov. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami pre cytotoxické liečivé výrobky.
Musíte byť preškolení o správnych postupoch pri rekonštitúcii a riedení Yondelisu a počas rekonštitúcie a riedení musíte mať na sebe ochranný odev, vrátane masky, okuliarov a rukavíc. Náhodný styk s pokožkou, očami alebo sliznicami je potrebné okamžite ošetriť veľkým množstvom vody. S týmto liekom by ste nemali pracovať, ak ste tehotná.
Príprava na vnútrožilovú infúziu:
Yondelis musí byť pred infúziou rekonštituovaný a ďalej zriedený (pozri tiež časť 3). Je potrebné
použiť príslušné aseptické postupy.
Yondelis sa nesmie podávať ako zmes s inými liekmi v rovnakej infúzii, s výnimkou riedidla. Nepozorovali sa žiadne inkompatibility medzi Yondelisom a polyvinylchloridovými (PVC) a polyetylénovými (PE) vreckami a hadičkami a titánovými implantabilnými systémami vaskulárneho prístupu.
Pokyny na rekonštitúciu:
Yondelis 0,25 mg: Vstrieknite 5 ml sterilnej vody pre injekcie do liekovky.
Yondelis 1 mg: Vstrieknite 20 ml sterilnej vody pre injekcie do liekovky.
Na vstreknutie správneho množstva sterilnej vody pre injekcie do liekovky sa používa injekčná striekačka. Liekovkou potriasajte do úplného rozpustenia. Rekonštituovaný roztok vedie k číremu, bezfarebnému alebo až slabo žltému roztoku, v podstate bez viditeľných častíc.
Tento rekonštituovaný roztok obsahuje 0,05 mg/ml trabektedínu. Vyžaduje si ďalšie riedenie a je iba na jednorazové použitie.
Pokyny na riedenie:
Rekonštituovaný roztok zrieďte infúznym roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo
infúznym roztokom glukózy 50 mg/ml (5 %). Požadovaný objem vypočítajte nasledovne:
Objem (ml) = BSA (m2) x individuálna dávka (mg/m2)
0,05 mg/ml
BSA = Body Surface Area (povrchová plocha tela)
Natiahnite príslušné množstvo roztoku z liekovky. Ak sa má podávanie urobiť centrálnym venóznym katétrom, pridajte rekonštituovaný roztok do infúzneho vrecka obsahujúceho ≥ 500 ml riedidla (infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo infúzny roztok glukózy 50 mg/ml (5 %)).
Ak nie je centrálny venózny prístup možný a ak sa musí použiť periférny venózny katéter, pridajte rekonštituovaný roztok do infúzneho vrecka obsahujúceho ≥ 1.000 ml riedidla (infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo infúzny roztok glukózy 50 mg/ml (5 %)).
Parenterálny roztok pred podaním vizuálne skontrolujte, či neobsahuje častice. Keď je infúzia pripravená, musí sa okamžite podať.
Stálosť roztokov pri použití:
Rekonštituovaný roztok:
Po rekonštitúcii bola preukázaná chemická a fyzikálna stálosť počas 30 hodín pri teplote do 25 ºC. Z mikrobiologického hľadiska by mal byť rekonštituovaný roztok okamžite zriedený a použitý. Ak nie je okamžite zriedený a použitý, je doba a podmienky aktívneho skladovania pred použitím
rekonštituovaného produktu zodpovednosťou užívateľa a normálne by nemala byť dlhšia ako 24 hodín pri teplote 2 ºC - 8 ºC, pokiaľ rekonštitúcia neprebehne v riadených a overených aseptických podmienkach.
Zriedený roztok:
Po zriedení sa preukázala chemická a fyzikálna stálosť počas 30 hodín pri teplote do 25 ºC.