PRÍLOHA I
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
YENTREVE 40 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Liečivom YENTREVE je duloxetín.
Každá kapsula obsahuje 40 mg duloxetínu vo forme duloxetíniumchloridu.
Pomocné látky: Sacharóza.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá gastrorezistentná kapsula.
Kapsula má nepriehľadné, oranžové telo s vytlačeným nápisom ’40 mg’ a nepriehľadný modrý vrchnáčik s vytlačeným ‘9545’.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
YENTREVE je indikovaný pre ženy na liečbu stredne závažnej až závažnej stresovej inkontinencie moču (SUI) (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Odporúčaná dávka YENTREVE je 40 mg dvakrát denne bez ohľadu na príjem potravy. Po 2-4
týždňoch liečby sa má stav pacientok prehodnotiť za účelom zistenia úžitku a znášanlivosti tejto
liečby. Pre niektoré pacientky môže byť prínosné začať liečbu dávkou 20 mg dvakrát denne v priebehu dvoch týždňov, kým sa dávka zvýši na odporúčanú dávku 40 mg dvakrát denne. Postupné zvyšovanie dávky môže znížiť, aj keď nevylučuje riziko nauzey a závratov.
Avšak o účinnosti YENTREVE 20 mg dvakrát denne sú dostupné len obmedzené údaje. Je dostupná aj 20 mg kapsula.
Účinnosť YENTREVE nebola hodnotená dlhšie ako 3 mesiace v placebom kontrolovaných štúdiách. Úžitok liečby sa má prehodnocovať v pravidelných intervaloch.
Kombinácia YENTREVE s programom tréningu svalstva panvového dna (PFMT) môže byť
účinnejšia ako liečba samotná. Odporúča sa zváženie súbežného PFMT.
Hepatálna nedostatočnosť:
YENTREVE sa nemá podávať ženám s ochorením pečene, ktoré môže vyústiť do poškodenia funkcie pečene (pozri časť 4.3).
Renálna nedostatočnosť:
U pacientok s miernou alebo stredne závažnou dysfunkciou obličiek (klírens kreatinínu 30 až
80 ml/min) nie je nutné upravovať dávkovanie.
Staršie pacientky:
Pri liečbe starších pacientok sa má postupovať opatrne.
Deti a adolescenti:
Bezpečnosť a účinnosť duloxetínu u pacientok týchto vekových skupín neboli sledované. Preto sa podávanie YENTREVE deťom a adolescentom neodporúča.
Vysadenie liečby:
Je potrebné vyhnúť sa náhlemu vysadeniu. Pri ukončovaní liečby YENTREVE sa má dávka znižovať postupne aspoň počas jedného až dvoch týždňov, aby sa znížilo riziko vzniku symptómov z vysadenia (pozri časť 4.4 a 4.8). Ak sa po znížení dávky alebo po vysadení liečby objavia neznesiteľné príznaky z vysadenia, je potrebné zvážiť podávanie predtým predpísanej dávky. Neskôr môže lekár pokračovať
v znižovaní dávky, ale oveľa postupnejšie.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
Ochorenie pečene s následkom poškodenia funkcie pečene (pozri časť 5.2). Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).
YENTREVE sa nemá používať v kombinácii s neselektívnymi, ireverzibilnými inhibítormi monoaminooxidázy - IMAO (pozri časť 4.5).
YENTREVE sa nemá podávať v kombinácii s inhibítormi CYP1A2 ako sú fluvoxamín, ciprofloxacín alebo enoxacín, pretože kombinácia spôsobuje zvýšenie plazmatických koncentrácií duloxetínu (pozri časť 4.5).
Závažné renálne poškodenie (klírens kreatinínu <30 ml/min) (pozri časť 4.4).
Zahájenie liečby liekom YENTREVE je kontraindikované u pacientok s nekontrolovanou hypertenziou, pretože by mohlo vystaviť pacientky potenciálnemu riziku vzniku hypertenznej krízy (pozri časti 4.4 a 4.8).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Mánia a záchvaty
Pacientkám, ktoré majú v anamnéze mániu či diagnózu bipolárnej poruchy a/alebo záchvaty, sa má podávať YENTREVE s opatrnosťou.
Podávanie s antidepresívami
Podávanie YENTREVE v kombinácii s antidepresívami (hlavne s SSRI, SNRI a reverzibilnými
IMAO) sa neodporúča (pozri nižšie „Depresia, suicidálne myšlienky a správanie“ a časť 4.5).
Mydriáza
Mydriáza bola hlásená v spojení s duloxetínom, preto sa má duloxetín pacientkám so zvýšeným vnútroočným tlakom alebo pacientkám s rizikom výskytu akútneho glaukómu s úzkym uhlom predpisovať s opatrnosťou.
Tlak krvi a srdcová frekvencia
U niektorých pacientov bolo užívanie duloxetínu spojené so zvýšeným krvným tlakom a klinicky významnou hypertenziou. Môže to súvisieť s noradrenergným pôsobením duloxetínu. V súvislosti s duloxetínom boli zaznamenané prípady hypertenznej krízy, hlavne u pacientov s preexistujúcou
hypertenziou. Preto sa u pacientov so známou hypertenziou a/alebo iným ochorením srdca odporúča monitorovanie krvného tlaku, najmä počas prvého mesiaca liečby. Pacientom, ktorých zdravotný stav
by sa mohol zhoršiť zvýšením srdcovej frekvencie alebo zvýšením krvného tlaku, sa má duloxetín podávať opatrne. Opatrnosť je tiež potrebná, keď sa duloxetín podáva s liekmi, ktoré môžu narušiť jeho metabolizmus (pozri časť 4.5). U pacientov, u ktorých sa vyskytlo trvalé zvýšenie krvného tlaku počas užívania duloxetínu, je potrebné zvážiť buď zníženie dávky alebo postupné vysadenie
duloxetínu (pozri časť 4.8). U pacientov s nekontrolovanou hypertenziou sa nemá zahájiť liečba duloxetínom (pozri časť 4.3).
Poškodenie funkcie obličiek
U pacientok so závažným poškodením funkcie obličiek, ktoré sa podrobujú hemodialýze (klírens kreatinínu <30 ml/min), sa vyskytli zvýšené plazmatické koncentrácie duloxetínu. U pacientok so závažným renálnym poškodením, pozri časť 4.3. Informácie týkajúce sa pacientok s miernou alebo stredne závažnou dysfunkciou obličiek sú uvedené v časti 4.2.
Sacharóza
YENTREVE tvrdé gastrorezistentné kapsuly obsahujú sacharózu. Pacienti so zriedkavo sa vyskytujúcimi dedičnými ťažkosťami typu intolerancie fruktózy, poruchami vstrebávania glukózy- galaktózy alebo nedostatku sacharázy-izomaltázy tento liek nemajú užívať.
Krvácanie
V súvislosti so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonínu (SSRI) a selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania noradrenalínu (SNRI) boli zaznamenané abnormality spojené s krvácaním, ako sú ekchymóza, purpura a gastrointestinálne krvácanie. U pacientok užívajúcich antikoagulanciá a/alebo lieky, o ktorých je známe, že ovplyvňujú funkciu krvných doštičiek
a u pacientok náchylných na krvácanie sa odporúča postupovať opatrne.
Prerušenie liečby
Pri prerušení liečby je výskyt príznakov z vysadenia častý, hlavne ak je vysadenie náhle (pozri časť
4.8). V klinických štúdiách sa nežiaduce účinky pri náhlom vysadení liečby vyskytovali približne u 44% pacientov liečených YENTREVE a u 24% pacientov užívajúcich placebo.
Riziko príznakov z vysadenia pozorovaných u SSRI a SRNI môže závisieť od niekoľkých faktorov, vrátane dĺžky liečby, dávky a rýchlosti znižovania dávky. Najčastejšie hlásené reakcie sú uvedené
v časti 4.8. Zvyčajne sú symptómy slabé alebo mierne, avšak u niektorých pacientov môžu mať
závažnejší charakter. Obyčajne sa objavia v priebehu prvých dvoch dní vysadzovania liečby, ale vzácne boli hlásené takéto príznaky u pacientov, ktorí nedopatrením vynechali dávku. Zvyčajne tieto príznaky vymiznú bez liečby, obyčajne v priebehu 2 týždňov, hoci u niektorých osôb to môže trvať dlhšie (2-3 mesiace alebo viac). Preto sa pri vysadzovaní liečby odporúča postupné znižovanie dávky duloxetínu počas minimálne 2 týždňov, podľa potreby pacienta (pozri časť 4.2).
Hyponatrémia
Pri podávaní YENTREVE bola zriedkavo hlásená hyponatrémia, predovšetkým u starších pacientok.
U pacientok so zvýšeným rizikom vzniku hyponatrémie ako sú staršie pacientky, pacientky s cirhózou alebo dehydratované pacientky alebo pacientky liečené diuretikami je potrebná opatrnosť. Hyponatrémia môže byť spôsobená syndrómom nedostatočnej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH).
Depresia, suicidálne myšlienky a správanie
Hoci YENTREVE nie je indikovaný na liečbu depresie, jeho liečivo (duloxetín) existuje aj ako antidepresívum. Depresiu sprevádza vyššie riziko suicidálnych myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy (udalosti spojené so samovraždou). Toto riziko pretrváva, až kým sa nedostaví
signifikantná remisia. Keďže zlepšenie nemusí nastať v priebehu prvých niekoľkých alebo viacerých týždňov liečby, pacient má byť starostlivo sledovaný, až kým sa toto zlepšenie nedostaví. Je
všeobecná klinická skúsenosť, že v skorých fázach zotavovania môže riziko samovraždy vzrásť.
Pacienti s anamnézou udalostí spojených so samovraždou alebo tí, ktorí vykazovali významnú mieru suicidálnych myšlienok pred začatím liečby majú vyššie riziko výskytu suicidálnych myšlienok alebo suicidálneho správania a majú byť počas liečby starostlivo sledovaní. Metaanalýza placebom kontrolovaných klinických štúdií s antidepresívami u psychiatrických ochorení ukázala zvýšené riziko suicidálneho správania u antidepresív v porovnaní s placebom u pacientov mladších ako 25 rokov. Počas užívania duloxetínu alebo krátko po jeho vysadení boli zaznamenané prípady výskytu suicidálnych myšlienok a suicidálneho správania (pozri časť 4.8). Lekári majú pacientov povzbudiť, aby kedykoľvek oznámili akékoľvek znepokojujúce myšlienky alebo pocity alebo príznaky depresie. Ak sa pri liečbe YENTREVE objavia u pacienta príznaky nepokoja alebo depresie je potrebné
vyhľadať odbornú lekársku pomoc, keďže depresia je závažná porucha zdravotného stavu. Ak by sa rozhodlo o zahájení farmakoterapie antidepresívami, odporúča sa postupné vysadenie YENTREVE (pozri časť 4.2).
Podávanie deťom a mladistvým mladším ako 18 rokov
S duloxetínom neboli vykonané žiadne klinické štúdie u detských populácií. YENTREVE sa nesmie užívať na liečbu detí a mladistvých mladších ako 18 rokov. V klinických štúdiách bolo u detí
a mladistvých liečených antidepresívami častejšie pozorované suicidálne správanie (suicidálne pokusy a suicidálne myšlienky) a hostilita (prevažne agresia, protichodné správanie a zlosť) v porovnaní
s tými, ktorým bolo podávané placebo. Chýbajú údaje o bezpečnosti dlhodobého podávania u detí
a adolescentov týkajúce sa rastu, dospievania a kognitívneho a behaviorálneho vývoja.
Lieky obsahujúce duloxetín
Duloxetín sa používa pod rôznymi obchodnými názvami vo viacerých indikáciách (liečba diabetickej neuropatickej bolesti, depresívnych epizód ako aj stresovej inkontinencie moču). Je nutné vyvarovať
sa používania viac ako jedného z týchto produktov súčasne.
Hepatitída/zvýšené hepatálne enzýmy
Pri podávaní duloxetínu boli hlásené prípady poškodenia pečene, vrátane závažných nárastov hladín hepatálnych enzýmov (>10 násobok hornej hranice normy), hepatitídy a žĺtačky (pozri časť 4.8).
Väčšina z nich sa objavila počas prvých mesiacov liečby. Charakter poškodenia pečene bol prevažne hepatocelulárny. Duloxetín sa má užívať s opatrnosťou u pacientok liečených inými liekmi, ktoré sú spojované s poškodením pečene.
Akatízia/psychomotorický nepokoj
Užívanie duloxetínu je spájané so vznikom akatízie, ktorá sa prejavuje subjektívne nepríjemným alebo trýznivým nepokojom a potrebou pohybovať sa, často sprevádzané neschopnosťou pokojne sedieť alebo stáť. Najväčšia pravdepodobnosť jej výskytu je v priebehu prvých týždňov liečby. Na pacientov, u ktorých sa vyskytnú tieto príznaky, by mohlo mať zvýšenie dávky negatívny dopad.
4.5 Liekové a iné interakcie
Inhibítory monoaminooxidázy (IMAO): z dôvodu rizika vzniku serotonínového syndrómu YENTREVE sa nemá používať v kombinácii s neselektívnymi, ireverzibilnými IMAO alebo minimálne 14 dní od ukončenia liečby IMAO. Vychádzajúc z polčasu duloxetínu, liečbu s IMAO je možné začať najskôr 5 dní po vysadení YENTREVE (pozri časť 4.3).
Serotonínový syndróm: serotonínový syndróm bol zriedkavo hlásený u pacientok, ktoré užívali selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) spolu s liekmi, ktoré majú serotonergné účinky. Podávanie YENTREVE v kombinácii so serotonergnými antidepresívami, akými sú SSRI, s tricyklickými antidepresívami ako je klomipramín alebo amitriptylín a s venlafaxínom alebo triptanmi, tramadolom a tryptofánom sa neodporúča.
Lieky ovplyvňujúce CNS: opatrnosť sa odporúča, ak sa YENTREVE užíva v kombinácii s inými liekmi či látkami s centrálnym účinkom, vrátane alkoholu a liekov so sedatívnym účinkom (benzodiazepíny, morfinomimetiká, antipsychotiká, fenobarbital, sedatívne antihistaminiká).
Vplyv duloxetínu na iné lieky
Lieky metabolizované CYP1A2: súčasné podávanie duloxetínu (60 mg dvakrát denne) nemalo významný vplyv na farmakokinetiku teofylínu, ktorý je substrátom CYP1A2.
Lieky metabolizované CYP2D6: duloxetín je mierny inhibítor CYP2D6. Keď sa duloxetín v dávke
60 mg dvakrát denne podal súčasne s jednorazovou dávkou dezipramínu (substrát CYP2D6), AUC dezipramínu sa trojnásobne zvýšila. Súčasné podávanie duloxetínu (40 mg dvakrát denne) zvyšuje AUC tolterodínu (2 mg dvakrát denne) v rovnovážnom stave o 71%, nijako však neovplyvňuje farmakokinetiku jeho aktívneho 5-hydroxymetabolitu; úprava dávkovania sa nedporúča. Opatrnosť sa odporúča, ak sa duloxetín podáva spolu s liekmi, ktoré sú metabolizované prevažne izoenzýmom
CYP2D6 (risperidón, tricyklické antidepresíva [TCAs] ako sú nortriptylín, amitriptylín a imipramín), najmä ak majú tieto úzky terapeutický index (ako je flekainid, propafenón a metoprolol).
Perorálne kontraceptíva a iné steroidné látky: výsledky in vitro štúdií preukázali, že duloxetín neindukuje katalytickú aktivitu izoenzýmu CYP3A. Špecifické in vivo liekové interakčné štúdie sa nevykonali.
Antikoagulanciá a antiagreganciá: Opatrnosť je potrebná, keď sa duloxetín kombinuje s perorálnymi antikoagulanciami alebo antiagreganciami kvôli možnému zvýšeniu rizika krvácania. Okrem toho sa zaznamenali zvýšené hodnoty INR pri súčasnom podávaní duloxetínu spolu s warfarínom.
Vplyv iných liekov na duloxetín
Antacidá a antagonisti H2 receptorov: súbežné podávanie YENTREVE a antacíd obsahujúcich hliník a horčík či famotidínu nijako významne neovplyvnilo rýchlosť alebo rozsah absorpcie duloxetínu po
podaní dávky 40 mg perorálne.
Inhibítory CYP1A2: keďže CYP1A2 je súčasťou metabolizmu duloxetínu, súčasné užívanie YENTREVE a silných inhibítorov CYP1A2 bude pravdepodobne viesť k zvýšenej koncentrácii duloxetínu. Fluvoxamín (100 mg raz denne), silný inhibítor CYP1A2, znížil zjavný plazmatický klírens duloxetínu o približne 77% a zväčšil AUC0-t 6-krát. Preto sa YENTREVE nemá podávať v kombinácii so silnými inhibítormi CYP1A2, ako je fluvoxamín (pozri časť 4.3).
Induktory CYP1A2: Analýzy populačných farmakokinetických štúdií preukázali, že fajčiari mali takmer o 50% nižšie plazmatické koncentrácie duloxetínu ako nefajčiari.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití duloxetínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri hladinách systémovej expozície duloxetínu (AUC) nižších ako je
maximálna klinická expozícia (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. U novorodenca
sa môžu objaviť symptómy z vysadenia lieku, keď matka užívala duloxetín krátko pred pôrodom. YENTREVE je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).
Laktácia
Duloxetín je veľmi málo vylučovaný do materského mlieka vychádzajúc zo štúdie so 6 dojčiacimi ženami, ktoré nedojčili svoje deti. Odhadovaná denná dávka u dojčaťa v mg/kg je približne 0,14%
dávky podanej matke (pozri časť 5.2). Keďže nie je známa bezpečnosť podávania duloxetínu u dojčiat, YENTREVE je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Hoci sa v kontrolovaných štúdiách nepreukázalo, že duloxetín zhoršuje psychomotorickú činnosť, kognitívnu funkciu alebo pamäť, môže súvisieť s útlmom a závratom. Preto sa majú pacientky upozorniť na možnú zmenu ich schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať nebezpečné stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Tabuľka 1 uvádza nežiaduce reakcie pozorované v spontánnych hláseniach a placebom
kontrolovaných klinických štúdiách (celkovo 7 977 pacientok, 4 371 na duloxetíne a 3 606 na placebe)
s diagnózou SUI a ostatných porúch funkcie dolných močových ciest.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi udalosťami u pacientok liečených YENTREVE v klinických štúdiách SUI a ostatných porúch funkcie dolných močových ciest boli nauzea, sucho v ústach a únava. Analýza údajov zo štyroch 12-týždňových, placebom kontrolovaných klinických štúdií s pacientkami trpiacimi SUI, zahŕňajúcich 958 pacientok liečených duloxetínom a 955 pacientok liečených placebom ukázala, že nástup uvádzaných nežiaducich udalostí sa zvyčajne objavoval počas prvého týždňa
liečby. Vačšina z najčastejšie sa vyskytujúcich nežiaducich udalostí však bola mierna či stredne závažná a do 30 dní odoznela (napr. nevoľnosť).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie
Odhadovaná frekvencia výskytu: veľmi časté (≥10%), časté (≥1% až <10%), menej časté (≥0,1%
až <1%), zriedkavé (≥ 0,01% až <0,1%), veľmi zriedkavé (<0,01%), frekvencia nie je známa (údaje zo spontánnych hlásení).
Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi
zriedkavé
Frekvencia nie
je známa
Infekcie a nákazy
Poruchy imunitného systému
Poruchy endokrinného systému
Laryngitída
Hypersenzitivita Anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy Pokles chuti do jedla
Psychiatrické poruchy a ochorenia Nespavosť Porucha
spánku
Úzkosť Pokles libida Agitácia
Poruchy nervového systému
Hypotyreóza
Dehydratácia Hyperglyké- mia (hlásené hlavne u pacientov s diabetom)
Škrípanie zubami Dezorientácia Abnormálny orgazmus
Apatia
Abnormálne sny
Hyponatrémia
SIADH
Halucinácie
Mánia
Ochorenia oka
Bolesť hlavy
Závrat Tras Nervozita Letargia Spavosť Parestézia
Nejasné videnie
Porucha chuti
Porucha pozornosti
Mydriáza
Poruchy videnia
Myoklónia
Dyskinéza
Glaukóm
Serotonínový syndróm Extrapyramído- vé symptómy Kŕče
Akatízia Psychomotoric- ký nepokoj
Ochorenia ucha a labyrintu
Vertigo Bolesť ucha
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Palpitácie Tachykardia Supraventriku- lárna arytmia, hlavne atriálna fibrilácia
Cievne poruchy
Návaly tepla Sčervenanie Zvýšený krvný tlak Synkopa1
Pocit chladu na periférii Ortostatická hypotenzia1
Hypertenzná kríza
Hypertenzia
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Zívanie Zvieranie hrdla Epistaxa
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Nauzea (22%) Sucho v ústach (11,2%)
Zápcha Hnačka Vracanie Dyspepsia
Grganie Gastroenteritída Stomatitída Halitóza Gastritída Plynatosť
Hematoché- zia
Gastrintestinál- ne krvácanie
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Zvýšené pečeňové enzýmy (ALT, AST, alkalická fosfatáza) Hepatitída2
Akútne poškodenie pečene
Žltačka Zlyhanie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zvýšené potenie
Nočné potenie Studený pot Vyrážka Zvýšený sklon k tvorbe modrín
Fotosenzitív- ne reakcie
Angioneurotic- ký edém Stevens- Johnsonov syndróm Urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Napätie svalov Muskuloskeletálna bolesť
Trizmus
Svalový kŕč
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Noktúrie Močenie s oneskoreným štartom
Abnormálny zápach moča
Dyzúria
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov Menopauzálne symptómy Gynekologické krvácanie
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Zášklby svalov
Zadržiavanie močenia
Únava (10,3%) Svrbenie
Slabosť
Bolesť brucha
Zimnica
Pocit tepla Malátnosť Smäd
Zvláštny pocit
Pocit chladu Bolesť na hrudi
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Nárast hmotnosti Pokles hmotnosti Zvýšená kreatinínfosfoki-
náza
Zvýšený cholesterol v krvi
1 Hlavne na začiatku liečby boli hlásené prípady ortostatickej hypotenzie a synkopy.
2 Pozri časť 4.4
Vysadenie duloxetínu (hlavne náhle) vedie často k vzniku príznakov z vysadenia. Najčastejšie sú hlásené tieto príznaky: závrat, senzorické poruchy (vrátane parestézie), poruchy spánku (vrátane insomnie a intenzívnych snov), agitovanosť alebo úzkosť, nauzea a/alebo vracanie, tras, bolesť hlavy, podráždenosť, hnačka a zvýšené potenie.
Zvyčajne sú tieto reakcie, v prípade SSRI a SNRI, slabé až mierne a samé odoznejú, avšak
u niektorých pacientov môžu byť vážne a/alebo dlhšieho trvania. Preto sa odporúča, ak nie je liečba duloxetínom ďalej potrebná, postupné vysadenie liečby znižovaním dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).
V rámci 12-týždňových klinických štúdií boli získané elektrokardiogramy 755 pacientok s SUI
liečených duloxetínom a 779 pacientok liečených placebom. Srdcovou frekvenciou korigovaný
QT interval u pacientok liečených duloxetínom sa nijako neodlišoval od hodnôt zistených u pacientok liečených placebom.
V 12-týždňovej akútnej fáze troch klinických štúdií s duloxetínom u pacientov trpiacich diabetickou neuropatickou bolesťou došlo u pacientov liečených duloxetínom k miernemu, avšak štatisticky významnému zvýšeniu hladiny glukózy v krvi nalačno. Hodnoty HbA1c boli stabilné aj u pacientov liečených duloxetínom aj u pacientov s placebom. V pokračovacej fáze týchto štúdií, ktorá trvala až 52 týždňov, sa objavilo v oboch skupinách pacientov zvýšenie hodnoty HbA1c, pričom priemerné
zvýšenie bolo o 0,3% vyššie v skupine pacientov liečených duloxetínom. Zaznamenalo sa tiež mierne
zvýšenie glukózy v krvi nalačno a celkového cholesterolu u pacientov liečených duloxetínom, pričom tieto laboratórne testy v kontrolnej skupine ukázali mierny pokles.
4.9 Predávkovanie
S predávkovaním duloxetínom u ľudí existujú len obmedzené klinické skúsenosti. Zaznamenali sa prípady predávkovania duloxetínom samotným alebo v kombinácii s inými liekmi, v dávke 4800 mg. Vyskytlo sa i niekoľko prípadov úmrtia, najmä pri predávkovaní kombináciou liekov, ale aj pri predávkovaní samotným duloxetínom v dávke približne 1000 mg. Príznaky a symptómy predávkovania (väčšinou pri predávkovaní kombináciou liekov) zahŕňajú serotonínový syndróm, somnolenciu, vracanie a záchvaty podobné epileptickým.
Nie je známe žiadne špecifické antidotum duloxetínu, ale ak sa vyskytne serotonínový syndróm, má sa zvážiť špecifická liečba (ako je cyproheptadín a/alebo kontrola teploty). Má sa zabezpečiť priechodnosť dýchacích ciest. Zároveň sa odporúča monitorovať funkciu srdca a vitálne funkcie, spolu s náležitými symptomatickými a podpornými opatreniami. Výplach žalúdka sa môže indikovať, ak je prevedený ihneď po požití alebo u symptomatických pacientok. Aktívne uhlie môže byť prospešné
na obmedzenie absorpcie. Duloxetín má rozsiahly distribučný objem a je nepravdepodobné, že by forsírovaná diuréza, hemoperfúzia či plazmaferéza mohli byť prospešné.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné antidepresíva. ATC kód: N06AX21
Duloxetín je kombinovaný inhibítor spätného vychytávania serotonínu (5-HT) a noradrenalínu (NE). V malej miere inhibuje spätné vychytávanie dopamínu bez významnej afinity k histamínovým, dopaminergným, cholinergným a adrenergným receptorom.
Zvýšené hladiny 5-HT a NE v krížovej mieche viedli v štúdiách na zvieratách k zvýšenému svalovému tonusu močovej rúry prostredníctvom zvýšenej stimulácie priečne pruhovaného svalu zvierača
močovej rúry pudendálnym nervom, výhradne počas fázy zadržiavania moču. Podobný mechanizmus vedie u žien k silnejšiemu uzatvoreniu močovej rúry počas fázy zadržiavania moču fyzickým tlakom, čím možno vysvetliť účinnosť duloxetínu v liečbe žien trpiacich SUI.
Účinnosť duloxetínu v dávke 40 mg dvakrát denne v liečbe SUI bola stanovená v štyroch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých bolo z 1 913 žien (vo veku 22 až
83 rokov) so SUI 958 náhodne zaradených do programu liečby duloxetínom a 955 do programu liečby placebom. Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli Frekvencia výskytu epizód inkontinencie (Incontinence Episode Frequency (IEF)) stanovená na základe denníkových záznamov a skóre špecifického dotazníka pre zisťovanie kvality života u pacientok trpiacich inkontinenciou (Incontinence Specific Quality of Life Questionnaire (I-QOL)).
Frekvencia výskytu epizód inkontinencie (Incontinence Episode Frequency – IEF): vo všetkých štyroch štúdiách skupina liečená duloxetínom zaznamenala 50% alebo viac mediánový pokles IEF v porovnaní s 33% v placebom kontrolovanej skupine. Rozdiely sa pozorovali pri každej návšteve
po 4 týždňoch (duloxetín 54% a placebo 22%), po 8 týždňoch (52% a 29%) a po 12 týždňoch (52%
a 33%) liečby.
V doplnkovej štúdii zameranej výlučne na pacientky so závažnou SUI, bola kompletná odpoveď
na liečbu duloxetínom dosiahnutá do 2 týždňov.
Účinnosť YENTREVE nebola hodnotená dlhšie ako 3 mesiace v placebom kontrolovaných štúdiách. Klinický prínos YENTREVE v porovnaní s placebom sa nepreukázal u žien s miernou SUI, ktoré boli v randomizovaných štúdiách definované ako tie s IEF < 14 za týždeň. U týchto žien nevykazuje YENTREVE vyššiu účinnosť v porovnaní s konzervatívnejšími behaviorálnymi zákrokmi.
Kvalita života: Skóre dotazníka kvality života pri inkontinencii (I-QOL - Incontinence Quality of Life) sa významne zlepšilo v skupine pacientok liečených duloxetínom v porovnaní so skupinou liečenou placebom (9,2 oproti 5,9 v zlepšení skóre, p<0,001). Podľa globálnej stupnice zlepšenia (Patient
Global Improvement - PGI) považovalo svoje symptómy stresovej inkontinencie moču za zlepšené významne viac žien liečených duloxetínom v porovnaní s tými ženami, ktoré dostávali placebo (64,6% oproti 50,1%, p<0,001).
YENTREVE a absolvovaná operačná liečba na zabezpečenie kontinencie moču: na základe obmedzených údajov možno predpokladať, že prínos YENTREVE nie je menší u pacientok, ktoré predtým podstúpili operáciu na zabezpečenie kontinencie.
YENTREVE a tréning svalstva panvového dna (Pelvic Floor Muscle Training (PFMT)): počas 12- týždňovej, zaslepenej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie preukázal YENTREVE väčšie poklesy ukazovateľa IEF a to tak v porovnaní s liečbou placebom ako aj so samotným PFMT. Kombinovaná terapia (duloxetín + PFMT) preukázala výraznejšie zlepšenie oboch ukazovateľov – množstva použitých hygienických vložiek i pre toto ochorenie špecifických ukazovateľov kvality života – ako liečba samotným YENTREVE či samotný tréning svalstva panvového dna (PFMT).
Dojčiace matky: Dispozícia duloxetínu bola skúmaná u 6 dojčiacich žien, ktoré boli minimálne 12
týždňov po pôrode. Duloxetín je detekovateľný v materskom mlieku a rovnovážne koncentrácie v materskom mlieku tvoria asi jednu štvrtinu plazmatickej koncentrácie. Množstvo duloxetínu
v materskom mlieku je približne 7 µg/deň pri dávkovaní 40 mg 2x denne. Laktácia neovplyvňovala farmakokinetiku duloxetínu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Duloxetín sa podáva ako samostatný enantiomér. Duloxetín je extenzívne metabolizovaný prostredníctvom oxidatívnych enzýmov (CYP1A2 a polymorfný CYP2D6) a následne konjugáciou.
Farmakokinetika duloxetínu preukazuje veľkú interindividuálnu variabilitu (všeobecne 50-60%), na ktorej sa čiastočne podieľa pohlavie, vek, fajčenie a úroveň metabolizmu CYP2D6.
Duloxetín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva, pričom k maximálnej koncentrácii (Cmax)
dochádza 6 hodín po podaní dávky. Absolútna perorálna biologická dostupnosť duloxetínu je 32% až
80% (priemer 50%; N=8 osôb). Potrava predlžuje čas potrebný na dosiahnutie najvyššej koncentrácie zo 6 na 10 hodín a okrajovo zmenšuje rozsah absorpcie (priemerne o 11%).
Duloxetín sa približne z 96% viaže na ľudské plazmatické proteíny. Duloxetín sa viaže tak na albumín ako i na α1-kyslý-glykoproteín. Poškodenie funkcie obličiek či pečene neovplyvňuje väzbu
na proteíny.
Duloxetín sa extenzívne metabolizuje a jeho metabolity sa vylučujú predovšetkým močom. Tak
CYP2D6 ako aj CYP1A2 katalyzujú tvorbu dvoch hlavných metabolitov: glukuronidového konjugátu
4-hydroxyduloxetínu a sulfátového konjugátu 5-hydroxy,6-metoxyduloxetínu. Na základe in vitro štúdií možno považovať cirkulujúce metabolity duloxetínu za farmakologicky neaktívne. Farmakokinetika duloxetínu u pacientok, ktoré sú slabými metabolizátormi CYP2D6, nebola špecificky sledovaná. Na základe obmedzených údajov možno predpokladať, že plazmatické hladiny duloxetínu sú u týchto pacientok vyššie.
Eliminačný polčas duloxetínu po perorálnom podaní sa pohybuje v rozsahu od 8do 17 hodín
(priemerne 12 hodín). Plazmatický klírens duloxetínu sa po intravenóznom podaní pohybuje v rozpätí
22 l/h až 46 l/h (priemerne 36 l/h). Zjavný plazmatický klírens duloxetínu po perorálnom podaní sa pohybuje od 33 to 261 l/h (priemerne 101 l/h).
Špeciálne skupiny pacientov:
Vek: farmakokinetické rozdiely boli zisťované medzi mladšími a staršími ženami (≥65 rokov)
(u starších pacientok bola zvýšená hodnota AUC približne o 25% a polčas predĺžený približne o 25%), ich veľkosť však nie je taká, aby bolo nutné upravovať dávku.
Poškodenie funkcie obličiek: pacientky s koncovým štádiom ochorenia obličiek (End Stage Renal Disease (ESRD)) podrobujúce sa dialýze mali oproti zdravým osobám dvakrát vyššie hodnoty Cmax a AUC duloxetínu. Dostupné farmakokinetické údaje o duloxetíne u pacientok s miernym až stredne závažným poškodením funkcie obličiek sú len obmedzené.
Nedostatočnosť pečene: stredne závažná porucha pečene (Child Pugh trieda B) ovplyvňovala farmakokinetiku duloxetínu. V porovnaní so zdravými osobami, u pacientok so stredne závažnou poruchou pečene bol zistený zjavný plazmatický klírens duloxetínu o 79% nižší, terminálny polčas
2,3 krát dlhší a AUC 3,7 krát väčšie. U pacientok s miernou až stredne závažnou nedostatočnosťou pečene nebola sledovaná farmakokinetika duloxetínu a jeho metabolitov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Duloxetín nebol genotoxický v rámci štandardnej série testov a u potkanov nebol ani karcinogénny. V štúdii na karcinogenicitu boli v pečeni potkanov pozorované multijadrové bunky bez prítomnosti iných histopatologických zmien. Mechanizmus a klinický význam tohto javu nie je známy.
U samíc myší, ktoré užívali duloxetín počas dvoch rokov, bol pozorovaný zvýšený výskyt hepatocelulárnych adenómov a karcinómov iba pri vysokých dávkach (144 mg/kg/deň), tieto však boli považované za sekundárne následky indukcie mikrozomálnych hepatálnych enzýmov. Nie je známe,
či sú tieto údaje získané pozorovaním myší, relevantné pre ľudí. U samíc potkanov, ktorým bol podávaný duloxetín pred a počas párenia a skorého štádia gravidity, bol zaznamenaný pokles príjmu materskej potravy a telesnej hmotnosti, poruchy estrálneho cyklu, pokles indexu živonarodeného
a žijúceho potomstva a retardáciu rastu potomstva pri hladinách systémovej expozície odhadovaných väčšinou ako maximálna klinická expozícia (AUC). V štúdii na embryotoxicitu u králikov bola pri nižších hladinách systémovej expozície ako je maximálna klinická expozícia (AUC) zaznamenaná vyššia frekvencia výskytu kostrových a kardiovaskulárnych malformácií. Žiadne malformácie neboli
zaznamenané v inej štúdii testujúcej vyššiu dávku odlišnej soli duloxetínu. V štúdii pre/postnatálnej toxicity u potkanov indukoval duloxetín nežiaduce účinky na správanie potomstva pri nižších hladinách systémovej expozície ako je maximálna klinická expozícia (AUC).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly:
Hypromelóza
Acetát sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy
Sacharóza Cukrové guľôčky Mastenec
Oxid titaničitý (E171) Trietylcitrát
Obal kapsuly: Želatína Laurylsíran sodný
Oxid titaničitý (E171) Indigokarmín (E132)
Červený oxid železitý (E172) Žltý oxid železitý (E172) Potravinársky čierny atrament
Potravinársky atrament:
Syntetický čierny oxid železitý (E172) Propylénglykol
Šelak
Farba vrchnáčika kapsuly:
Nepriehľadná modrá
Farba tela kapsuly:
Nepriehľadná oranžová
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blistre vyrobené z polyvinylchloridu (PVC), polyetylénu (PE) a polychlorotrifluoroetylénu (PCTFE), zapečatené hliníkovou fóliou.
Balenia po 28, 56, 98, 140 a 196 (balenie 2x98) kapsúl.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Holandsko.
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/04/280/002
EU/1/04/280/003
EU/1/04/280/004
EU/1/04/280/005
EU/1/04/280/006
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
11. augusta 2004
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
YENTREVE 20 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Liečivom YENTREVE je duloxetín.
Každá kapsula obsahuje 20 mg duloxetínu vo forme duloxetíniumchloridu.
Pomocné látky: Sacharóza.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá gastrorezistentná kapsula.
Kapsula má nepriehľadné, modré telo s vytlačeným nápisom ’20 mg’ a nepriehľadný modrý vrchnáčik s vytlačeným ‘9544’.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
YENTREVE je indikovaný pre ženy na liečbu stredne závažnej až závažnej stresovej inkontinencie moču (SUI) (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Odporúčaná dávka YENTREVE je 40 mg dvakrát denne bez ohľadu na príjem potravy. Po 2-4
týždňoch liečby sa má stav pacientok prehodnotiť za účelom zistenia úžitku a znášanlivosti tejto
liečby. Pre niektoré pacientky môže byť prínosné začať liečbu dávkou 20 mg dvakrát denne v priebehu dvoch týždňov, kým sa dávka zvýši na odporúčanú dávku 40 mg dvakrát denne. Postupné zvyšovanie dávky môže znížiť, aj keď nevylučuje riziko nauzey a závratov.
Avšak o účinnosti YENTREVE 20 mg dvakrát denne sú dostupné len obmedzené údaje.
Účinnosť YENTREVE nebola hodnotená dlhšie ako 3 mesiace v placebom kontrolovaných štúdiách. Úžitok liečby sa má prehodnocovať v pravidelných intervaloch.
Kombinácia YENTREVE s programom tréningu svalstva panvového dna (PFMT) môže byť
účinnejšia ako liečba samotná. Odporúča sa zváženie súbežného PFMT.
Hepatálna nedostatočnosť:
YENTREVE sa nemá podávať ženám s ochorením pečene, ktoré môže vyústiť do poškodenia funkcie pečene (pozri časť 4.3).
Renálna nedostatočnosť:
U pacientok s miernou alebo stredne závažnou dysfunkciou obličiek (klírens kreatinínu 30 až
80 ml/min) nie je nutné upravovať dávkovanie.
Staršie pacientky:
Pri liečbe starších pacientok sa má postupovať opatrne.
Deti a adolescenti:
Bezpečnosť a účinnosť duloxetínu u pacientok týchto vekových skupín neboli sledované. Preto sa podávanie YENTREVE deťom a adolescentom neodporúča.
Vysadenie liečby:
Je potrebné vyhnúť sa náhlemu vysadeniu. Pri ukončovaní liečby YENTREVE sa má dávka znižovať postupne aspoň počas jedného až dvoch týždňov, aby sa znížilo riziko vzniku symptómov z vysadenia (pozri časť 4.4 a 4.8). Ak sa po znížení dávky alebo po vysadení liečby objavia neznesiteľné príznaky z vysadenia, je potrebné zvážiť podávanie predtým predpísanej dávky. Neskôr môže lekár pokračovať
v znižovaní dávky, ale oveľa postupnejšie.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
Ochorenie pečene s následkom poškodenia funkcie pečene (pozri časť 5.2). Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).
YENTREVE sa nemá používať v kombinácii s neselektívnymi, ireverzibilnými inhibítormi monoaminooxidázy - IMAO (pozri časť 4.5).
YENTREVE sa nemá podávať v kombinácii s inhibítormi CYP1A2 ako sú fluvoxamín, ciprofloxacín alebo enoxacín, pretože kombinácia spôsobuje zvýšenie plazmatických koncentrácií duloxetínu (pozri časť 4.5).
Závažné renálne poškodenie (klírens kreatinínu <30 ml/min) (pozri časť 4.4).
Zahájenie liečby liekom YENTREVE je kontraindikované u pacientok s nekontrolovanou hypertenziou, pretože by mohlo vystaviť pacientky potenciálnemu riziku vzniku hypertenznej krízy (pozri časti 4.4 a 4.8).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Mánia a záchvaty
Pacientkám, ktoré majú v anamnéze mániu či diagnózu bipolárnej poruchy a/alebo záchvaty, sa má podávať YENTREVE s opatrnosťou.
Podávanie s antidepresívami
Podávanie YENTREVE v kombinácii s antidepresívami (hlavne s SSRI, SNRI a reverzibilnými
IMAO) sa neodporúča (pozri nižšie „Depresia, suicidálne myšlienky a správanie“ a časť 4.5).
Mydriáza
Mydriáza bola hlásená v spojení s duloxetínom, preto sa má duloxetín pacientkám so zvýšeným vnútroočným tlakom alebo pacientkám s rizikom výskytu akútneho glaukómu s úzkym uhlom predpisovať s opatrnosťou.
Tlak krvi a srdcová frekvencia
U niektorých pacientov bolo užívanie duloxetínu spojené so zvýšeným krvným tlakom a klinicky významnou hypertenziou. Môže to súvisieť s noradrenergným pôsobením duloxetínu. V súvislosti s duloxetínom boli zaznamenané prípady hypertenznej krízy, hlavne u pacientov s preexistujúcou
hypertenziou. Preto sa u pacientov so známou hypertenziou a/alebo iným ochorením srdca odporúča monitorovanie krvného tlaku, najmä počas prvého mesiaca liečby. Pacientom, ktorých zdravotný stav
by sa mohol zhoršiť zvýšením srdcovej frekvencie alebo zvýšením krvného tlaku, sa má duloxetín podávať opatrne. Opatrnosť je tiež potrebná, keď sa duloxetín podáva s liekmi, ktoré môžu narušiť jeho metabolizmus (pozri časť 4.5). U pacientov, u ktorých sa vyskytlo trvalé zvýšenie krvného tlaku počas užívania duloxetínu, je potrebné zvážiť buď zníženie dávky alebo postupné vysadenie
duloxetínu (pozri časť 4.8). U pacientov s nekontrolovanou hypertenziou sa nemá zahájiť liečba duloxetínom (pozri časť 4.3).
Poškodenie funkcie obličiek
U pacientok so závažným poškodením funkcie obličiek, ktoré sa podrobujú hemodialýze (klírens kreatinínu <30 ml/min), sa vyskytli zvýšené plazmatické koncentrácie duloxetínu. U pacientok so závažným renálnym poškodením, pozri časť 4.3. Informácie týkajúce sa pacientok s miernou alebo stredne závažnou dysfunkciou obličiek sú uvedené v časti 4.2.
Sacharóza
YENTREVE tvrdé gastrorezistentné kapsuly obsahujú sacharózu. Pacienti so zriedkavo sa vyskytujúcimi dedičnými ťažkosťami typu intolerancie fruktózy, poruchami vstrebávania glukózy- galaktózy alebo nedostatku sacharázy-izomaltázy tento liek nemajú užívať.
Krvácanie
V súvislosti so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonínu (SSRI) a selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania noradrenalínu (SNRI) boli zaznamenané abnormality spojené s krvácaním, ako sú ekchymóza, purpura a gastrointestinálne krvácanie. U pacientok užívajúcich antikoagulanciá a/alebo lieky, o ktorých je známe, že ovplyvňujú funkciu krvných doštičiek
a u pacientok náchylných na krvácanie sa odporúča postupovať opatrne.
Prerušenie liečby
Pri prerušení liečby je výskyt príznakov z vysadenia častý, hlavne ak je vysadenie náhle (pozri časť
4.8). V klinických štúdiách sa nežiaduce účinky pri náhlom vysadení liečby vyskytovali približne u 44% pacientov liečených YENTREVE a u 24% pacientov užívajúcich placebo.
Riziko príznakov z vysadenia pozorovaných u SSRI a SRNI môže závisieť od niekoľkých faktorov, vrátane dĺžky liečby, dávky a rýchlosti znižovania dávky. Najčastejšie hlásené reakcie sú uvedené
v časti 4.8. Zvyčajne sú symptómy slabé alebo mierne, avšak u niektorých pacientov môžu mať
závažnejší charakter. Obyčajne sa objavia v priebehu prvých dvoch dní vysadzovania liečby, ale vzácne boli hlásené takéto príznaky u pacientov, ktorí nedopatrením vynechali dávku. Zvyčajne tieto príznaky vymiznú bez liečby, obyčajne v priebehu 2 týždňov, hoci u niektorých osôb to môže trvať dlhšie (2-3 mesiace alebo viac). Preto sa pri vysadzovaní liečby odporúča postupné znižovanie dávky duloxetínu počas minimálne 2 týždňov, podľa potreby pacienta (pozri časť 4.2).
Hyponatrémia
Pri podávaní YENTREVE bola zriedkavo hlásená hyponatrémia, predovšetkým u starších pacientok.
U pacientok so zvýšeným rizikom vzniku hyponatrémie ako sú staršie pacientky, pacientky s cirhózou alebo dehydratované pacientky alebo pacientky liečené diuretikami je potrebná opatrnosť. Hyponatrémia môže byť spôsobená syndrómom nedostatočnej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH).
Depresia, suicidálne myšlienky a správanie
Hoci YENTREVE nie je indikovaný na liečbu depresie, jeho liečivo (duloxetín) existuje aj ako antidepresívum. Depresiu sprevádza vyššie riziko suicidálnych myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy (udalosti spojené so samovraždou). Toto riziko pretrváva, až kým sa nedostaví
signifikantná remisia. Keďže zlepšenie nemusí nastať v priebehu prvých niekoľkých alebo viacerých týždňov liečby, pacient má byť starostlivo sledovaný, až kým sa toto zlepšenie nedostaví. Je
všeobecná klinická skúsenosť, že v skorých fázach zotavovania môže riziko samovraždy vzrásť.
Pacienti s anamnézou udalostí spojených so samovraždou alebo tí, ktorí vykazovali významnú mieru suicidálnych myšlienok pred začatím liečby majú vyššie riziko výskytu suicidálnych myšlienok alebo suicidálneho správania a majú byť počas liečby starostlivo sledovaní. Metaanalýza placebom kontrolovaných klinických štúdií s antidepresívami u psychiatrických ochorení ukázala zvýšené riziko suicidálneho správania u antidepresív v porovnaní s placebom u pacientov mladších ako 25 rokov. Počas užívania duloxetínu alebo krátko po jeho vysadení boli zaznamenané prípady výskytu suicidálnych myšlienok a suicidálneho správania (pozri časť 4.8). Lekári majú pacientov povzbudiť, aby kedykoľvek oznámili akékoľvek znepokojujúce myšlienky alebo pocity alebo príznaky depresie.
Ak sa pri liečbe YENTREVE objavia u pacienta príznaky nepokoja alebo depresie je potrebné vyhľadať odbornú lekársku pomoc, keďže depresia je závažná porucha zdravotného stavu. Ak by sa rozhodlo o zahájení farmakoterapie antidepresívami, odporúča sa postupné vysadenie YENTREVE (pozri časť 4.2).
Podávanie deťom a mladistvým mladším ako 18 rokov
S duloxetínom neboli vykonané žiadne klinické štúdie u detských populácií. YENTREVE sa nesmie užívať na liečbu detí a mladistvých mladších ako 18 rokov. V klinických štúdiách bolo u detí
a mladistvých liečených antidepresívami častejšie pozorované suicidálne správanie (suicidálne pokusy a suicidálne myšlienky) a hostilita (prevažne agresia, protichodné správanie a zlosť) v porovnaní
s tými, ktorým bolo podávané placebo. Chýbajú údaje o bezpečnosti dlhodobého podávania u detí a adolescentov týkajúce sa rastu, dospievania a kognitívneho a behaviorálneho vývoja.
Lieky obsahujúce duloxetín
Duloxetín sa používa pod rôznymi obchodnými názvami vo viacerých indikáciách (liečba diabetickej neuropatickej bolesti, depresívnych epizód ako aj stresovej inkontinencie moču). Je nutné vyvarovať sa používania viac ako jedného z týchto produktov súčasne.
Hepatitída/zvýšené hepatálne enzýmy
Pri podávaní duloxetínu boli hlásené prípady poškodenia pečene, vrátane závažných nárastov hladín hepatálnych enzýmov (>10 násobok hornej hranice normy), hepatitídy a žĺtačky (pozri časť 4.8). Väčšina z nich sa objavila počas prvých mesiacov liečby. Charakter poškodenia pečene bol prevažne hepatocelulárny. Duloxetín sa má užívať s opatrnosťou u pacientok liečených inými liekmi, ktoré sú spojované s poškodením pečene.
Akatízia/psychomotorický nepokoj
Užívanie duloxetínu je spájané so vznikom akatízie, ktorá sa prejavuje subjektívne nepríjemným alebo trýznivým nepokojom a potrebou pohybovať sa, často sprevádzané neschopnosťou pokojne sedieť alebo stáť. Najväčšia pravdepodobnosť jej výskytu je v priebehu prvých týždňov liečby. Na pacientov, u ktorých sa vyskytnú tieto príznaky, by mohlo mať zvýšenie dávky negatívny dopad.
4.5 Liekové a iné interakcie
Inhibítory monoaminooxidázy (IMAO): z dôvodu rizika vzniku serotonínového syndrómu YENTREVE sa nemá používať v kombinácii s neselektívnymi, ireverzibilnými IMAO alebo minimálne 14 dní od ukončenia liečby IMAO. Vychádzajúc z polčasu duloxetínu, liečbu s IMAO je možné začať najskôr 5 dní po vysadení YENTREVE (pozri časť 4.3).
Serotonínový syndróm: serotonínový syndróm bol zriedkavo hlásený u pacientok, ktoré užívali selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) spolu s liekmi, ktoré majú serotonergné účinky. Podávanie YENTREVE v kombinácii so serotonergnými antidepresívami, akými sú SSRI, s tricyklickými antidepresívami ako je klomipramín alebo amitriptylín a s venlafaxínom alebo triptanmi, tramadolom a tryptofánom sa neodporúča.
Lieky ovplyvňujúce CNS: opatrnosť sa odporúča, ak sa YENTREVE užíva v kombinácii s inými liekmi či látkami s centrálnym účinkom, vrátane alkoholu a liekov so sedatívnym účinkom (benzodiazepíny, morfinomimetiká, antipsychotiká, fenobarbital, sedatívne antihistaminiká).
Vplyv duloxetínu na iné lieky
Lieky metabolizované CYP1A2: súčasné podávanie duloxetínu (60 mg dvakrát denne) nemalo významný vplyv na farmakokinetiku teofylínu, ktorý je substrátom CYP1A2.
Lieky metabolizované CYP2D6: duloxetín je mierny inhibítor CYP2D6. Keď sa duloxetín v dávke
60 mg dvakrát denne podal súčasne s jednorazovou dávkou dezipramínu (substrát CYP2D6), AUC dezipramínu sa trojnásobne zvýšila. Súčasné podávanie duloxetínu (40 mg dvakrát denne) zvyšuje AUC tolterodínu (2 mg dvakrát denne) v rovnovážnom stave o 71%, nijako však neovplyvňuje farmakokinetiku jeho aktívneho 5-hydroxymetabolitu; úprava dávkovania sa nedporúča. Opatrnosť sa
odporúča, ak sa duloxetín podáva spolu s liekmi, ktoré sú metabolizované prevažne izoenzýmom CYP2D6 (risperidón, tricyklické antidepresíva [TCAs] ako sú nortriptylín, amitriptylín a imipramín), najmä ak majú tieto úzky terapeutický index (ako je flekainid, propafenón a metoprolol).
Perorálne kontraceptíva a iné steroidné látky: výsledky in vitro štúdií preukázali, že duloxetín neindukuje katalytickú aktivitu izoenzýmu CYP3A. Špecifické in vivo liekové interakčné štúdie sa nevykonali.
Antikoagulanciá a antiagreganciá: Opatrnosť je potrebná, keď sa duloxetín kombinuje s perorálnymi antikoagulanciami alebo antiagreganciami kvôli možnému zvýšeniu rizika krvácania. Okrem toho sa zaznamenali zvýšené hodnoty INR pri súčasnom podávaní duloxetínu spolu s warfarínom.
Vplyv iných liekov na duloxetín
Antacidá a antagonisti H2 receptorov: súbežné podávanie YENTREVE a antacíd obsahujúcich hliník a horčík či famotidínu nijako významne neovplyvnilo rýchlosť alebo rozsah absorpcie duloxetínu po
podaní dávky 40 mg perorálne.
Inhibítory CYP1A2: keďže CYP1A2 je súčasťou metabolizmu duloxetínu, súčasné užívanie YENTREVE a silných inhibítorov CYP1A2 bude pravdepodobne viesť k zvýšenej koncentrácii duloxetínu. Fluvoxamín (100 mg raz denne), silný inhibítor CYP1A2, znížil zjavný plazmatický klírens duloxetínu o približne 77% a zväčšil AUC0-t 6-krát. Preto sa YENTREVE nemá podávať v kombinácii so silnými inhibítormi CYP1A2, ako je fluvoxamín (pozri časť 4.3).
Induktory CYP1A2: Analýzy populačných farmakokinetických štúdií preukázali, že fajčiari mali takmer o 50% nižšie plazmatické koncentrácie duloxetínu ako nefajčiari.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití duloxetínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri hladinách systémovej expozície duloxetínu (AUC) nižších ako je
maximálna klinická expozícia (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. U novorodenca sa môžu objaviť symptómy z vysadenia lieku, keď matka užívala duloxetín krátko pred pôrodom. YENTREVE je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).
Laktácia
Duloxetín je veľmi málo vylučovaný do materského mlieka vychádzajúc zo štúdie so 6 dojčiacimi ženami, ktoré nedojčili svoje deti. Odhadovaná denná dávka u dojčaťa v mg/kg je približne 0,14% dávky podanej matke (pozri časť 5.2). Keďže nie je známa bezpečnosť podávania duloxetínu u dojčiat, YENTREVE je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Hoci sa v kontrolovaných štúdiách nepreukázalo, že duloxetín zhoršuje psychomotorickú činnosť, kognitívnu funkciu alebo pamäť, môže súvisieť s útlmom a závratom. Preto sa majú pacientky upozorniť na možnú zmenu ich schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať nebezpečné stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Tabuľka 1 uvádza nežiaduce reakcie pozorované v spontánnych hláseniach a placebom
kontrolovaných klinických štúdiách (celkovo 7 977 pacientok, 4 371 na duloxetíne a 3 606 na placebe)
s diagnózou SUI a ostatných porúch funkcie dolných močových ciest.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi udalosťami u pacientok liečených YENTREVE v klinických štúdiách SUI a ostatných porúch funkcie dolných močových ciest boli nauzea, sucho v ústach a únava. Analýza údajov zo štyroch 12-týždňových, placebom kontrolovaných klinických štúdií s pacientkami trpiacimi SUI, zahŕňajúcich 958 pacientok liečených duloxetínom a 955 pacientok liečených placebom ukázala, že nástup uvádzaných nežiaducich udalostí sa zvyčajne objavoval počas prvého týždňa
liečby. Vačšina z najčastejšie sa vyskytujúcich nežiaducich udalostí však bola mierna či stredne závažná a do 30 dní odoznela (napr. nevoľnosť).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie
Odhadovaná frekvencia výskytu: veľmi časté (≥10%), časté (≥1% až <10%), menej časté (≥0,1%
až <1%), zriedkavé (≥ 0,01% až <0,1%), veľmi zriedkavé (<0,01%), frekvencia nie je známa (údaje zo spontánnych hlásení).
Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi
zriedkavé
Frekvencia nie
je známa
Infekcie a nákazy
Poruchy imunitného systému
Poruchy endokrinného systému
Laryngitída
Hypersenzitivita Anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy Pokles chuti do jedla
Psychiatrické poruchy a ochorenia Nespavosť Porucha
spánku
Úzkosť Pokles libida Agitácia
Poruchy nervového systému
Hypotyreóza
Dehydratácia Hyperglyké- mia (hlásené hlavne u pacientov s diabetom)
Škrípanie zubami Dezorientácia Abnormálny orgazmus
Apatia
Abnormálne sny
Hyponatrémia
SIADH
Halucinácie
Mánia
Ochorenia oka
Bolesť hlavy
Závrat Tras Nervozita Letargia Spavosť Parestézia
Nejasné videnie
Porucha chuti
Porucha pozornosti
Mydriáza
Poruchy videnia
Myoklónia
Dyskinéza
Glaukóm
Serotonínový syndróm Extrapyramído- vé symptómy Kŕče
Akatízia Psychomotoric- ký nepokoj
Ochorenia ucha a labyrintu
Vertigo Bolesť ucha
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Palpitácie Tachykardia Supraventriku- lárna arytmia, hlavne atriálna fibrilácia
Cievne poruchy
Návaly tepla Sčervenanie Zvýšený krvný tlak Synkopa1
Pocit chladu na periférii Ortostatická hypotenzia1
Hypertenzná kríza
Hypertenzia
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Zívanie Zvieranie hrdla Epistaxa
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Nauzea (22%) Sucho v ústach (11,2%)
Zápcha Hnačka Vracanie Dyspepsia
Grganie Gastroenteritída Stomatitída Halitóza Gastritída Plynatosť
Hematoché- zia
Gastrintestinál- ne krvácanie
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Zvýšené pečeňové enzýmy (ALT, AST, alkalická fosfatáza) Hepatitída2
Akútne poškodenie pečene
Žltačka Zlyhanie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zvýšené potenie
Nočné potenie Studený pot Vyrážka Zvýšený sklon k tvorbe modrín
Fotosenzitív- ne reakcie
Angioneurotic- ký edém Stevens- Johnsonov syndróm Urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Napätie svalov Muskuloskeletálna bolesť
Trizmus
Svalový kŕč
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Noktúrie Močenie s oneskoreným štartom
Abnormálny zápach moča
Dyzúria
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov Menopauzálne symptómy Gynekologické krvácanie
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Zášklby svalov
Zadržiavanie močenia
Únava (10,3%) Svrbenie
Slabosť
Bolesť brucha
Zimnica
Pocit tepla Malátnosť Smäd
Zvláštny pocit
Pocit chladu Bolesť na hrudi
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Nárast hmotnosti Pokles hmotnosti Zvýšená
kreatinínfosfoki- náza
Zvýšený cholesterol v krvi
1 Hlavne na začiatku liečby boli hlásené prípady ortostatickej hypotenzie a synkopy.
2 Pozri časť 4.4
Vysadenie duloxetínu (hlavne náhle) vedie často k vzniku príznakov z vysadenia. Najčastejšie sú hlásené tieto príznaky: závrat, senzorické poruchy (vrátane parestézie), poruchy spánku (vrátane insomnie a intenzívnych snov), agitovanosť alebo úzkosť, nauzea a/alebo vracanie, tras, bolesť hlavy, podráždenosť, hnačka a zvýšené potenie.
Zvyčajne sú tieto reakcie, v prípade SSRI a SNRI, slabé až mierne a samé odoznejú, avšak
u niektorých pacientov môžu byť vážne a/alebo dlhšieho trvania. Preto sa odporúča, ak nie je liečba duloxetínom ďalej potrebná, postupné vysadenie liečby znižovaním dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).
V rámci 12-týždňových klinických štúdií boli získané elektrokardiogramy 755 pacientok s SUI
liečených duloxetínom a 779 pacientok liečených placebom. Srdcovou frekvenciou korigovaný
QT interval u pacientok liečených duloxetínom sa nijako neodlišoval od hodnôt zistených u pacientok liečených placebom.
V 12-týždňovej akútnej fáze troch klinických štúdií s duloxetínom u pacientov trpiacich diabetickou neuropatickou bolesťou došlo u pacientov liečených duloxetínom k miernemu, avšak štatisticky významnému zvýšeniu hladiny glukózy v krvi nalačno. Hodnoty HbA1c boli stabilné aj u pacientov liečených duloxetínom aj u pacientov s placebom. V pokračovacej fáze týchto štúdií, ktorá trvala až 52 týždňov, sa objavilo v oboch skupinách pacientov zvýšenie hodnoty HbA1c, pričom priemerné
zvýšenie bolo o 0,3% vyššie v skupine pacientov liečených duloxetínom. Zaznamenalo sa tiež mierne
zvýšenie glukózy v krvi nalačno a celkového cholesterolu u pacientov liečených duloxetínom, pričom tieto laboratórne testy v kontrolnej skupine ukázali mierny pokles.
4.9 Predávkovanie
S predávkovaním duloxetínom u ľudí existujú len obmedzené klinické skúsenosti. Zaznamenali sa prípady predávkovania duloxetínom samotným alebo v kombinácii s inými liekmi, v dávke 4800 mg. Vyskytlo sa i niekoľko prípadov úmrtia, najmä pri predávkovaní kombináciou liekov, ale aj pri predávkovaní samotným duloxetínom v dávke približne 1000 mg. Príznaky a symptómy predávkovania (väčšinou pri predávkovaní kombináciou liekov) zahŕňajú serotonínový syndróm, somnolenciu, vracanie a záchvaty podobné epileptickým. Nie je známe žiadne špecifické antidotum duloxetínu, ale ak sa vyskytne serotonínový syndróm, má sa zvážiť špecifická liečba (ako je cyproheptadín a/alebo kontrola teploty). Má sa zabezpečiť priechodnosť dýchacích ciest. Zároveň sa odporúča monitorovať funkciu srdca a vitálne funkcie, spolu s náležitými symptomatickými a
podpornými opatreniami. Výplach žalúdka sa môže indikovať, ak je prevedený ihneď po požití alebo u symptomatických pacientok. Aktívne uhlie môže byť prospešné na obmedzenie absorpcie. Duloxetín má rozsiahly distribučný objem a je nepravdepodobné, že by forsírovaná diuréza, hemoperfúzia či plazmaferéza mohli byť prospešné.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné antidepresíva. ATC kód: N06AX21
Duloxetín je kombinovaný inhibítor spätného vychytávania serotonínu (5-HT) a noradrenalínu (NE). V malej miere inhibuje spätné vychytávanie dopamínu bez významnej afinity k histamínovým, dopaminergným, cholinergným a adrenergným receptorom.
Zvýšené hladiny 5-HT a NE v krížovej mieche viedli v štúdiách na zvieratách k zvýšenému svalovému tonusu močovej rúry prostredníctvom zvýšenej stimulácie priečne pruhovaného svalu zvierača
močovej rúry pudendálnym nervom, výhradne počas fázy zadržiavania moču. Podobný mechanizmus vedie u žien k silnejšiemu uzatvoreniu močovej rúry počas fázy zadržiavania moču fyzickým tlakom, čím možno vysvetliť účinnosť duloxetínu v liečbe žien trpiacich SUI.
Účinnosť duloxetínu v dávke 40 mg dvakrát denne v liečbe SUI bola stanovená v štyroch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých bolo z 1 913 žien (vo veku 22 až
83 rokov) so SUI 958 náhodne zaradených do programu liečby duloxetínom a 955 do programu liečby placebom. Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli Frekvencia výskytu epizód inkontinencie (Incontinence Episode Frequency (IEF)) stanovená na základe denníkových záznamov a skóre špecifického dotazníka pre zisťovanie kvality života u pacientok trpiacich inkontinenciou (Incontinence Specific Quality of Life Questionnaire (I-QOL)).
Frekvencia výskytu epizód inkontinencie (Incontinence Episode Frequency – IEF): vo všetkých štyroch štúdiách skupina liečená duloxetínom zaznamenala 50% alebo viac mediánový pokles IEF v porovnaní s 33% v placebom kontrolovanej skupine. Rozdiely sa pozorovali pri každej návšteve
po 4 týždňoch (duloxetín 54% a placebo 22%), po 8 týždňoch (52% a 29%) a po 12 týždňoch (52%
a 33%) liečby.
V doplnkovej štúdii zameranej výlučne na pacientky so závažnou SUI, bola kompletná odpoveď
na liečbu duloxetínom dosiahnutá do 2 týždňov.
Účinnosť YENTREVE nebola hodnotená dlhšie ako 3 mesiace v placebom kontrolovaných štúdiách. Klinický prínos YENTREVE v porovnaní s placebom sa nepreukázal u žien s miernou SUI, ktoré boli v randomizovaných štúdiách definované ako tie s IEF < 14 za týždeň. U týchto žien nevykazuje YENTREVE vyššiu účinnosť v porovnaní s konzervatívnejšími behaviorálnymi zákrokmi.
Kvalita života: Skóre dotazníka kvality života pri inkontinencii (I-QOL - Incontinence Quality of Life) sa významne zlepšilo v skupine pacientok liečených duloxetínom v porovnaní so skupinou liečenou placebom (9,2 oproti 5,9 v zlepšení skóre, p<0,001). Podľa globálnej stupnice zlepšenia (Patient
Global Improvement - PGI) považovalo svoje symptómy stresovej inkontinencie moču za zlepšené významne viac žien liečených duloxetínom v porovnaní s tými ženami, ktoré dostávali placebo (64,6% oproti 50,1%, p<0,001).
YENTREVE a absolvovaná operačná liečba na zabezpečenie kontinencie moču: na základe obmedzených údajov možno predpokladať, že prínos YENTREVE nie je menší u pacientok, ktoré predtým podstúpili operáciu na zabezpečenie kontinencie.
YENTREVE a tréning svalstva panvového dna (Pelvic Floor Muscle Training (PFMT)): počas 12- týždňovej, zaslepenej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie preukázal YENTREVE väčšie poklesy ukazovateľa IEF a to tak v porovnaní s liečbou placebom ako aj so samotným PFMT. Kombinovaná terapia (duloxetín + PFMT) preukázala výraznejšie zlepšenie oboch ukazovateľov – množstva použitých hygienických vložiek i pre toto ochorenie špecifických ukazovateľov kvality života – ako liečba samotným YENTREVE či samotný tréning svalstva panvového dna (PFMT).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Duloxetín sa podáva ako samostatný enantiomér. Duloxetín je extenzívne metabolizovaný prostredníctvom oxidatívnych enzýmov (CYP1A2 a polymorfný CYP2D6) a následne konjugáciou. Farmakokinetika duloxetínu preukazuje veľkú interindividuálnu variabilitu (všeobecne 50-60%),
na ktorej sa čiastočne podieľa pohlavie, vek, fajčenie a úroveň metabolizmu CYP2D6.
Duloxetín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva, pričom k maximálnej koncentrácii (Cmax)
dochádza 6 hodín po podaní dávky. Absolútna perorálna biologická dostupnosť duloxetínu je 32% až
80% (priemer 50%; N=8 osôb). Potrava predlžuje čas potrebný na dosiahnutie najvyššej koncentrácie zo 6 na 10 hodín a okrajovo zmenšuje rozsah absorpcie (priemerne o 11%).
Duloxetín sa približne z 96% viaže na ľudské plazmatické proteíny. Duloxetín sa viaže tak na albumín ako i na α1-kyslý-glykoproteín. Poškodenie funkcie obličiek či pečene neovplyvňuje väzbu
na proteíny.
Duloxetín sa extenzívne metabolizuje a jeho metabolity sa vylučujú predovšetkým močom. Tak
CYP2D6 ako aj CYP1A2 katalyzujú tvorbu dvoch hlavných metabolitov: glukuronidového konjugátu
4-hydroxyduloxetínu a sulfátového konjugátu 5-hydroxy,6-metoxyduloxetínu. Na základe in vitro štúdií možno považovať cirkulujúce metabolity duloxetínu za farmakologicky neaktívne. Farmakokinetika duloxetínu u pacientok, ktoré sú slabými metabolizátormi CYP2D6, nebola špecificky sledovaná. Na základe obmedzených údajov možno predpokladať, že plazmatické hladiny duloxetínu sú u týchto pacientok vyššie.
Eliminačný polčas duloxetínu po perorálnom podaní sa pohybuje v rozsahu od 8do 17 hodín
(priemerne 12 hodín). Plazmatický klírens duloxetínu sa po intravenóznom podaní pohybuje v rozpätí
22 l/h až 46 l/h (priemerne 36 l/h). Zjavný plazmatický klírens duloxetínu po perorálnom podaní sa pohybuje od 33 to 261 l/h (priemerne 101 l/h).
Špeciálne skupiny pacientov:
Vek: farmakokinetické rozdiely boli zisťované medzi mladšími a staršími ženami (≥65 rokov)
(u starších pacientok bola zvýšená hodnota AUC približne o 25% a polčas predĺžený približne o 25%), ich veľkosť však nie je taká, aby bolo nutné upravovať dávku.
Poškodenie funkcie obličiek: pacientky s koncovým štádiom ochorenia obličiek (End Stage Renal Disease (ESRD)) podrobujúce sa dialýze mali oproti zdravým osobám dvakrát vyššie hodnoty Cmax a AUC duloxetínu. Dostupné farmakokinetické údaje o duloxetíne u pacientok s miernym až stredne závažným poškodením funkcie obličiek sú len obmedzené.
Nedostatočnosť pečene: stredne závažná porucha pečene (Child Pugh trieda B) ovplyvňovala farmakokinetiku duloxetínu. V porovnaní so zdravými osobami, u pacientok so stredne závažnou poruchou pečene bol zistený zjavný plazmatický klírens duloxetínu o 79% nižší, terminálny polčas
2,3 krát dlhší a AUC 3,7 krát väčšie. U pacientok s miernou až stredne závažnou nedostatočnosťou pečene nebola sledovaná farmakokinetika duloxetínu a jeho metabolitov.
Dojčiace matky: Dispozícia duloxetínu bola skúmaná u 6 dojčiacich žien, ktoré boli minimálne 12
týždňov po pôrode. Duloxetín je detekovateľný v materskom mlieku a rovnovážne koncentrácie v materskom mlieku tvoria asi jednu štvrtinu plazmatickej koncentrácie. Množstvo duloxetínu
v materskom mlieku je približne 7/deň µg pri dávkovaní 40 mg 2x denne. Laktácia neovplyvňovala farmakokinetiku duloxetínu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Duloxetín nebol genotoxický v rámci štandardnej série testov a u potkanov nebol ani karcinogénny. V štúdii na karcinogenicitu boli v pečeni potkanov pozorované multijadrové bunky bez prítomnosti iných histopatologických zmien. Mechanizmus a klinický význam tohto javu nie je známy.
U samíc myší, ktoré užívali duloxetín počas dvoch rokov, bol pozorovaný zvýšený výskyt hepatocelulárnych adenómov a karcinómov iba pri vysokých dávkach (144 mg/kg/deň), tieto však boli považované za sekundárne následky indukcie mikrozomálnych hepatálnych enzýmov. Nie je známe,
či sú tieto údaje získané pozorovaním myší, relevantné pre ľudí. U samíc potkanov, ktorým bol podávaný duloxetín pred a počas párenia a skorého štádia gravidity, bol zaznamenaný pokles príjmu materskej potravy a telesnej hmotnosti, poruchy estrálneho cyklu, pokles indexu živonarodeného
a žijúceho potomstva a retardáciu rastu potomstva pri hladinách systémovej expozície odhadovaných väčšinou ako maximálna klinická expozícia (AUC). V štúdii na embryotoxicitu u králikov bola pri nižších hladinách systémovej expozície ako je maximálna klinická expozícia (AUC) zaznamenaná
vyššia frekvencia výskytu kostrových a kardiovaskulárnych malformácií. Žiadne malformácie neboli
zaznamenané v inej štúdii testujúcej vyššiu dávku odlišnej soli duloxetínu. V štúdii pre/postnatálnej
toxicity u potkanov indukoval duloxetín nežiaduce účinky na správanie potomstva pri nižších hladinách systémovej expozície ako je maximálna klinická expozícia (AUC).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly:
Hypromelóza
Acetát sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy
Sacharóza Cukrové guľôčky Mastenec
Oxid titaničitý (E171) Trietylcitrát
Obal kapsuly: Želatína Laurylsíran sodný
Oxid titaničitý (E171) Indigokarmín (E132) Potravinársky čierny atrament
Potravinársky atrament:
Syntetický čierny oxid železitý (E172) Propylénglykol
Šelak
Farba vrchnáčika kapsuly:
Nepriehľadná modrá
Farba tela kapsuly:
Nepriehľadná modrá
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blistre vyrobené z polyvinylchloridu (PVC), polyetylénu (PE) a polychlorotrifluoroetylénu (PCTFE), zapečatené hliníkovou fóliou.
Balenia po 28, 56 a 98 kapsúl.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Holandsko.
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/04/280/001
EU/1/04/280/007
EU/1/04/280/008
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
11. augusta 2004
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
PRÍLOHA II
A. VÝROBCOVIA BIOLOGICKÉHO LIEČIVA A DRŽITELIA POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÍ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. VÝROBCOVIA BIOLOGICKÉHO LIEČIVA A DRŽITELIA POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÍ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Meno a adresa výrobcov zodpovedných za uvoľnenie šarže
Lilly SA
Avenida de la Industria No 30
28108 Alcobendas
Madrid
Španielsko
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Neaplikovateľné.
• ĎALŠIE PODMIENKY
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
PAPIEROVÁ SKLADAČKA S 40 MG TVRDÝMI GASTROREZISTENTNÝMI KAPSULAMI
1. NÁZOV LIEKU
YENTREVE 40 mg, tvrdé gastrorezistentné kapsuly.
Duloxetín
2. LIEČIVO
Každá kapsula obsahuje 40 mg duloxetíniumchloridu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje sacharózu.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
Balenia 28, 56, 98, 140 kapsúl.
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Vnútorné použitie.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}.
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v pôvodnom obale. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Holandsko.
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO / ČÍSLA
EU/1/04/280/002-005
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
YENTREVE 40 mg
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
PAPIEROVÁ SKLADAČKA S 98 KAPSULAMI (40 MG) AKO PROSTREDNÉ BALENIE / SÚČASŤ MULTIBALENIA (BEZ BLUE BOX)
1. NÁZOV LIEKU
YENTREVE 40 mg, tvrdé gastrorezistentné kapsuly.
Duloxetín
2. LIEČIVO
Každá kapsula obsahuje 40 mg duloxetíniumchloridu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje sacharózu.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
98 kapsúl.
Súčasť multibalenia obsahujúceho 2 balenia, každé po 98 kapsúl.
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Vnútorné použitie.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}.
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v pôvodnom obale. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Holandsko.
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO / ČÍSLA
EU/1/04/280/006
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
YENTREVE 40 mg
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠÍ OBAL NA MULTIBALENIACH (2X98 KAPSÚL, 40 MG) BALENÝCH VO FÓLII (VRÁTANE BLUE BOX)
1. NÁZOV LIEKU
YENTREVE 40 mg, tvrdé gastrorezistentné kapsuly.
Duloxetín
2. LIEČIVO
Každá kapsula obsahuje 40 mg duloxetíniumchloridu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje sacharózu.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
Multibalenie obsahuje 2 balenia, každé po 98 kapsúl.
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Vnútorné použitie.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}.
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v pôvodnom obale. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Holandsko.
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO / ČÍSLA
EU/1/04/280/006
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
YENTREVE 40 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
(40 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly)
1. NÁZOV LIEKU
YENTREVE 40 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly
Duloxetín
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Lilly
3. DÁTUM EXPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}.
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
PAPIEROVÁ SKLADAČKA S 20 MG TVRDÝMI GASTROREZISTENTNÝMI KAPSULAMI
1. NÁZOV LIEKU
YENTREVE 20 mg, tvrdé gastrorezistentné kapsuly.
Duloxetín
2. LIEČIVO
Každá kapsula obsahuje 20 mg duloxetíniumchloridu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje sacharózu.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
Balenie po 28 kapsúl.
Balenie po 56 kapsúl. Balenie po 98 kapsúl.
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Vnútorné použitie.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}.
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v pôvodnom obale. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Holandsko.
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO / ČÍSLA
EU/1/04/280/001
EU/1/04/280/007
EU/1/04/280/008
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
YENTREVE 20 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
(20 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly)
1. NÁZOV LIEKU
YENTREVE 20 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly
Duloxetín
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Lilly
3. DÁTUM EXPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}.
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
5. INÉ
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
YENTREVE 40 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly YENTREVE 20 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly Duloxetíniumchlorid
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je YENTREVE a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete YENTREVE
3. Ako užívať YENTREVE
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať YENTREVE
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE YENTREVE A NA ČO SA POUŽÍVA
YENTREVE sa podáva vnútorne cez ústa na liečbu stresovej inkontinencie moču (SUI) u žien. Stresová inkontinencia moču je stav, pri ktorom trpia pacientky mimovoľným únikom moču
pri fyzickej námahe alebo iných aktivitách ako sú smiech, kašeľ, kýchanie, dvíhanie bremien
či cvičenie.
Predpokladá sa, že YENTREVE pôsobí tak, že posilňuje sval, ktorý zabezpečuje zadržiavanie moču, keď sa smejete, kýchate alebo sa venujete iným fyzickým aktivitám.
Účinnosť YENTREVE sa zosilňuje kombináciou s programom tréningu svalstva panvového dna
(PFMT).
2. SKÔR AKO UŽIJETE YENTREVE
YENTREVE môže predpísať iba lekár.
Neužívajte YENTREVE
- Keď ste alergická (precitlivená) na duloxetín alebo niektorú z neúčinných zložiek YENTREVE.
- Keď užívate alebo ste v priebehu posledných 14 dní užili iný liek, známy ako inhibítor monoaminooxidázy (IMAO) (pozri tiež nižšie časť: ‘Užívanie iných liekov’).
- Keď trpíte poruchou pečene.
- Keď ste tehotná alebo dojčíte.
- Keď užívate silný inhibítor pečeňového enzýmu nazývaného CYP1A2, ako je fluvoxamín, ciprofloxacín alebo enoxacín.
- Keď trpíte závažnou poruchou obličiek.
- Keď máte nedostatočne liečený vysoký krvný tlak.
Buďte zvlášť opatrná pri užívaní YENTREVE
Nasledujú dôvody, prečo by YENTREVE mohol byť pre vás nevhodný. Ak sa vás ktorýkoľvek z nich týka, skôr ako začnete užívať tento liek, informujte sa u svojho lekára:
- Keď užívate lieky na liečbu depresie.
- Trpíte ochorením obličiek.
- Trpíte záchvatmi.
- Trpíte mániou alebo bipolárnou poruchou.
- Trpíte problémami s očami, napr. nejakými typmi zeleného zákalu (zvýšený vnútroočný tlak).
- Trpíte krvácavými poruchami (sklon k tvorbe podliatin).
- Keď máte menej ako 18 rokov.
- Keď máte vysoký krvný tlak.
YENTREVE môže vyvolať nepokoj alebo neschopnosť pokojne sedieť alebo stáť. Ak sa Vám to stane, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.
Hoci YENTREVE nie je indikovaný na liečbu depresie, jeho liečivo (duloxetín) existuje aj ako antidepresívum. Počas užívania duloxetínu alebo krátko po jeho vysadení boli zaznamenané samovražedné myšlienky a správanie. Kým depresia a iné vážne duševné ochorenia sú sami o sebe najdôležitejšími príčinami samovražedných myšlienok a konania, riziko týchto príznakov môže byť vyššie u pacientov, ktorí mali v poslednej dobe myšlienky na sebapoškodzovanie a u mladých dospelých pacientov. Kedykoľvek budete mať akékoľvek znepokojujúce myšlienky alebo pocity alebo ak budete cítiť zmeny nálady ako je smútok, apatia alebo nepokoj alebo ak začínate s liečbou depresie, okamžite to oznámte svojmu lekárovi.
Podávanie deťom a mladistvým mladším ako 18 rokov
YENTREVE sa nesmie užívať u detí a mladistvých mladších ako 18 rokov. Tiež by ste mali vedieť, že u pacientov mladších ako 18 rokov užívajúcich lieky z tejto skupiny je zvýšené riziko vedľajších
účinkov, ako sú pokus o samovraždu, rozmýšľanie o samovražde a nepriateľský postoj (prevažne
agresia, protichodné správanie a zlosť). Tiež ešte neboli u tejto vekovej skupiny zistené účinky dlhodobého podávania YENTREVE na bezpečnosť týkajúce sa rastu, dospievania a kognitívneho a behaviorálneho vývoja.
Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Hlavná zložka YENTREVE, duloxetín, sa používa aj v iných liekoch na iné ochorenia (diabetická neuropatická bolesť, depresia a inkontinencia moču). Je nutné vyvarovať sa používania viac ako jedného z týchto liekov súčasne. Overte si u svojho lekára, či už užívate iné lieky obsahujúce duloxetín.
O tom, či môžete užívať YENTREVE spolu s inými liekmi, má rozhodnúť váš lekár. Bez toho, že by ste sa informovali u svojho lekára, nezačínajte ani neprestávajte užívať ktorýkoľvek liek, vrátane voľne dostupných liekov či rastlinných liečiv.
Inhibítory monoaminooxidázy (IMAO): YENTREVE sa nemá užívať v kombinácii s ktorýmkoľvek IMAO, ani 14 dní od ukončenia užívania IMAO. Užívanie niektorého IMAO spolu s mnohými liekmi na lekársky predpis, vrátane YENTREVE, môže vyvolať vážne či dokonca život ohrozujúce vedľajšie účinky. Ak ste prestali užívať niektorý IMAO, minimálne 14 dní musíte počkať, kým budete môcť začať užívať YENTREVE. Zároveň, ak ste prestali užívať YENTREVE, musíte počkať minimálne
5 dní skôr ako začnete užívať niektorý IMAO.
Lieky CNS: opatrnosť je odporúčaná pri užívaní YENTREVE v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liekmi alebo látkami, vrátane alkoholu a sedatívnych liekov (benzodiazepínov, morfínomimetík, antipsychotík, fenobarbitalu, sedatívnych antihistaminík).
Ak užívate tieto lieky, informujte svojho lekára.
Serotonínový syndróm: informujte svojho lekára, ak užívate nejaký liek, ktorý pôsobí podobným spôsobom ako duloxetín. Medzi takéto lieky patria napríklad: triptany, tramadol, tryptofán, niektoré antidepresíva: SSRI (ako sú paroxetín a fluoxetín), tricyklické antidepresíva (ako sú klomipramín, amitriptylín) a venlafaxín. Tieto lieky zvyšujú riziko vzniku vedľajších účinkov; ak sa u vás pri
užívaní týchto liekov spolu s YENTREVE prejavia akékoľvek nezvyčajné symptómy, mali by ste vyhľadať svojho lekára.
Perorálne antikoagulanciá: Ak užívate perorálne antikoagulanciá (lieky na zriedenie krvi), oznámte to svojmu lekárovi. Tieto lieky by mohli zvýšiť riziko krvácania.
Užívanie YENTREVE s jedlom a nápojmi
YENTREVE je možné užívať s jedlom alebo bez jedla. Kým užívate YENTREVE, požívajte alkohol s mimoriadnou opatrnosťou.
Tehotenstvo a dojčenie
YENTREVE sa nemá používať počas gravidity a ak dojčíte. Ak otehotniete alebo plánujete otehotnieť
počas užívania YENTREVE, informujte o tom svojho lekára.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neveďte vozidlo ani neobsluhujte žiadne nástroje alebo stroje, kým nezistíte, ako na vás YENTREVE
pôsobí.
Dôležité informácie o niektorých zložkách YENTREVE
YENTREVE obsahuje sacharózu. Ak vám váš lekár povedal, že máte neznášanlivosť na niektorý druh cukru, kontaktujte ho pred podaním tohto lieku.
3. AKO UŽÍVAŤ YENTREVE
Vždy užívajte YENTREVE presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Odporúčaná dávka YENTREVE je jedna 40 mg kapsula dvakrát denne (ráno a neskoro poobede/večer). Váš lekár môže rozhodnúť o začatí liečby jednou 20 mg kapsulou dvakrát denne v priebehu dvoch týždňov, predtým ako vám zvýši dávku na 40 mg dvakrát denne.
YENTREVE je určený na vnútorné použitie. Kapsula sa má prehltnúť celá a zapiť vodou.
Ako pomôcka, aby ste nezabudli užiť YENTREVE, je ľahšie užívať ho každý deň v rovnakom čase. Bez konzultácie s lekárom neprestávajte YENTREVE užívať.
Ak užijete viac YENTREVE ako máte
Ak ste užili väčšie množstvo YENTREVE ako vám predpísal váš lekár, okamžite kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.
Ak zabudnete užiť YENTREVE
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak ste zabudli užiť dávku, urobte tak hneď, ako si na to spomeniete. Avšak, ak sa tak stalo v čase, keď
máte užiť svoju ďalšiu dávku, vynechajte dávku, na ktorú ste zabudli a vezmite si iba jednotlivú dávku, ako zvyčajne. Neužite väčšie množstvo YENTREVE ako vám bolo predpísané na jeden deň.
Ak prestanete užívať YENTREVE
Neprestávajte užívať kapsuly, ak tak nenariadil váš lekár, aj keď sa cítite lepšie. Ak váš lekár dospeje k rozhodnutiu, že už viac YENTREVE nepotrebujete, vyzve vás, aby ste postupne v priebehu
2 týždňov znižovali jeho dávku. Niektoré pacientky, ktoré náhle prestali užívať YENTREVE po viac ako 1 týždňovej liečbe, mali príznaky ako sú závrat, pocity pálenia kože, poruchy spánku (živé sny, nočné mory, nespavosť), nepokoj alebo rozrušenie, úzkosť, nevoľnosť (nutkanie na vracanie) alebo
vracanie, tras, bolesti hlavy, podráždenosť, hnačka alebo zvýšené potenie. Tieto príznaky zvyčajne nebývajú závažné a v priebehu niekoľkých dní odoznejú, ak však máte príznaky, ktoré sú nepríjemné, poraďte sa so svojím lekárom.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, YENTREVE môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Tieto účinky sú zvyčajne mierne až stredne závažné a často zakrátko vymiznú.
Medzi najčastejšie vedľajšie účinky YENTREVE patria pocit na vracanie, sucho v ústach a únava.
Ďalšie časté a menej časté vedľajšie účinky sú uvedené nižšie: Infekcie: zápal hrdla.
Psychické poruchy: problémy so spánkom, úzkosť, nervozita alebo pocit nepokoja. Menej časté vedľajšie účinky ovplyvňujúce duševný stav sú pocity dezorientácie, abnormálne sny, nedostatok motivácie alebo halucinácie a mánia (porucha, ktorej príznakmi sú hyperaktivita, rýchle myslenie a znížená potreba spánku). YENTREVE môže tiež vyvolať pocit ospalosti alebo častejšie zívanie.
Poruchy nervového systému: závrat, bolesť hlavy, triaška a porucha citlivosti vrátane poruchy
citlivosti alebo pálenia kože, porucha pozornosti. Menej časté účinky môžu byť zmena chuti, záchvaty podobné epileptickým, stuhnutosť, kŕče a mimovoľné pohyby svalov, nepokoj alebo neschopnosť pokojne sedieť alebo stáť alebo „serotonínový syndróm“ (zriedkavá reakcia, ktorá môže vyvolať pocity veľkého šťastia, ospanlivosť, nemotornosť, nepokoj, pocit opitosti, horúčku, potenie alebo svalovú stuhnutosť).
Poruchy trávenia: zápcha, hnačka, vracanie, pálenie záhy. Tiež môžete mať zníženú chuť do jedla a zmenu hmotnosti (zníženie alebo zvýšenie). Menej časté vedľajšie účinky na tráviaci systém sú grganie, zlé trávenie, gastroenteritída, zápach z úst, plynatosť, zvýšená hladina cukru v krvi, svetločervená krv v stolici, vracanie krvi alebo čierna smolnatá stolica.
Ochorenia pečene: zápal pečene, ktorý môže spôsobiť bolesť brucha, unavenosť a žlté sfarbenie kože. Ochorenia ucha: závrat a bolesť ucha.
Ochorenia oka: časté je rozmazané videnie, menej častými účinkami sú rozšírené zreničky, porucha videnia alebo zvýšený vnútroočný tlak.
Poruchy srdca alebo krvného obehu: najčastejšie účinky sú pocit búšenia srdca, návaly tepla, chvenie, slabosť alebo zvýšené potenie. Menej časté účinky sú sčervenanie, zvýšenie krvného tlaku, pocit chladu v prstoch rúk a/alebo nôh, pocit závratu (hlavne pri prudkom vstávaní), rýchly alebo nepravidelný tlkot srdca, nočné potenie, studený pot alebo mdloby.
Poruchy reprodukčného systému: sexuálne problémy (menšia sexuálna túžba, zmena orgazmu), neobvyklá menštruácia, vrátane silnej a dlhotrvajúcej menštruácie.
Poruchy kože: alergické reakcie, (svrbiaca) vyrážka, zvýšený sklon k tvorbe modrín, pľuzgiere alebo citlivosť na slnečné svetlo.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy: bolesť svalov, napätie svalov, svalový kŕč, zášklby a stiahnutie svalov čeľuste.
Poruchy močovej sústavy: niektorí pacienti potrebujú močiť v noci alebo majú s močením ťažkosti alebo močiť nemôžu. Niektorí pacienti môžu mať abnormálny zápach moču.
Celkové poruchy: menej časté vedľajšie účinky zahŕňajú škrípanie zubami, dehydratáciu, pocit tepla/chladu, smäd alebo zvieranie hrdla, znížená aktivita štítnej žľazy, krvácanie z nosa, bolesť na hrudi alebo bolesť brucha alebo stuhnutosť.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ YENTREVE Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Uchovávajte v pôvodnom obale. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Nepoužívajte YENTREVE po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo YENTREVE obsahuje
YENTREVE je dostupný v 2 silách: 20 a 40 mg. Liečivo je duloxetín. Každá kapsula obsahuje 20
alebo 40 mg duloxetínu vo forme duloxetíniumchloridu.
Ďalšie zložky sú:
Obsah kapsuly: hypromelóza, acetát sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, sacharóza, cukrové guľôčky, mastenec, oxid titaničitý (E171) a trietylcitrát.
Kapsula: želatína, laurylsíran sodný, oxid titaničitý (E171), indigokarmín, červený oxid železitý a žltý oxid železitý, potravinársky čierny atrament.
Potravinársky atrament: syntetický čierny oxid železitý (E172), propylénglykol, šelak.
Ako vyzerá YENTREVE a obsah balenia
YENTREVE je tvrdá gastrorezistentná kapsula.
Každá kapsula YENTREVE obsahuje guľôčky liečiva v obale, ktorý ich chráni proti žalúdočnej kyseline.
40 mg kapsula má nepriehľadné, oranžové telo s vytlačeným nápisom ’40 mg’ a nepriehľadný modrý vrchnáčik s vytlačeným ‘9545’.
20 mg kapsula má nepriehľadné, modré telo s vytlačeným nápisom ’20 mg’ a nepriehľadný modrý vrchnáčik s vytlačeným ‘9544’.
YENTREVE 40 mg je dostupný v blistrových baleniach po 28, 56, 98, 140 a 196 (2 x 98) kapsúl. YENTREVE 20 mg je dostupný v blistrových baleniach po 28, 56 a 98 kapsúl.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Holandsko.
Výrobca: Lilly S.A., Avda. De la Industria, 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Španielsko.
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.
België/Belgique/Belgien
S.A. Eli Lilly N.V.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
България
ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България тел. + 359 2 491 41 40
Česká republika
Eli Lilly ČR, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Danmark
Eli Lilly Danmark A/S
Tlf.: +45 45 26 60 00
Deutschland
Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Eesti
Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal
Tel: +372 6817280
Luxembourg/Luxemburg
S.A. Eli Lilly N.V.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Magyarország Lilly Hungária Kft. Tel: + 36 1 328 5100
Malta
Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500
Nederland
Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31(0)30 6025800
Norge
Eli Lilly Norge A.S
Tlf: +47 22 88 18 00
Österreich
Eli Lilly Ges.m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
Ελλάδα
ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.
Τηλ: +30 210 629 4600
España
Spaly Bioquímica, S.A. Tel: + 34-91 623 17 32
France
Lilly France SAS.
Tel: +33-(0) 1 55 49 34 34
Ireland
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Tel: +353 (0) 1 661 4377
Ísland
Eli Lilly Danmark A/S, Útibú á Íslandi
Tel: + 354 520 34 00
Italia
Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571
Κύπρος
Phadisco Ltd
Τηλ: +357 22 715000
Latvija
Eli Lilly Holdings Limited pārstāvniecība Latvijā
Tel: + 371 7364000
Lietuva
Eli Lilly Holdings Limited atstovybė
Tel. +370 (5) 2649600
Polska
Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel. +48 (0) 22 440 33 00
Portugal
Lilly Portugal - Produtos
Farmacêuticos, Lda
Tel: + 351 21 412 66 00
România
Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000
Slovenija
Eli Lilly, Podružnica Ljubljana
Tel: +386 (0)1 580 00 10
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111
Suomi/Finland
Oy Eli Lilly Finland Ab
Puh/Tel: +358 (0)9 8545 250
Sverige
Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0)8 7378800
United Kingdom
Eli Lilly and Company Limited
Tel: +44 (0) 1256 315999
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v {MM/RRRR}