PRÍLOHA I
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Xagrid 0,5 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá kapsula obsahuje 0,5 mg anagrelidu (0,61 mg anagrelidchloridu) Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Kapsuly, tvrdé
Matná tvrdá kapsula bielej farby s potlačou S 063
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Xagrid je indikovaný na redukciu zvýšeného počtu krvných doštičiek pre rizikových pacientov trpiacich primárnou trombocytémiou (essential thrombocythaemia - ET), ktorí sú neznášanliví voči bežnej liečbe alebo ktorých zvýšený počet krvných doštičiek sa nepodarilo znížiť bežnou liečbou na prijateľnú úroveň.
Rizikový pacient
Rizikový pacient trpiaci primárnou trombocytémiou je charakterizovaný jedným alebo viacerými z nasledovných znakov:
vek nad 60 rokov alebo
počet trombocytov väčší ako 1000 x 109/l alebo výskyt trombo-hemoragických príhod v minulosti.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu kapsulami Xagrid by mal zahájiť lekár so skúsenosťami v liečbe primárnej trombocytémie. Odporúčaná počiatočná dávka anagrelidu je 1 mg/deň, ktorá by sa mala podávať perorálne v dvoch rozdelených dávkach (0,5 mg/dávku).
Počiatočná dávka by sa mala udržať najmenej jeden týždeň. Po týždni sa môže dávkovanie individuálne znížiť, aby sa dosiahla najnižšia účinná dávka potrebná na zníženie a/alebo udržanie počtu krvných doštičiek pod hladinou 600 x 109/l a v ideálnom prípade na úrovni medzi 150 až 400 x
109/l. Zvýšenie dávok nesmie prekročiť hladinu 0,5 mg/deň v akomkoľvek týždni a maximálna
odporúčaná jednorazová dávka by nemala prekročiť 2,5 mg (pozri časť 4.9). Počas klinického vývoja boli použité dávky 10 mg/deň.
Účinky liečby anagrelidom je potrebné pravidelne monitorovať (pozri časť 4.4). Ak je počiatočná dávka vyššia ako 1 mg za deň, počet trombocytov by sa mal sledovať každé dva dni počas prvého týždňa liečby a potom minimálne raz do týždňa až kým sa nedosiahne stabilná udržiavacia dávka. Charakteristické je zaznamenanie poklesu počtu krvných doštičiek do 14 až 21 dní od začatia liečby
a u väčšiny pacientov sa pozoruje adekvátna odpoveď na liečbu, ktorá sa udržiava pri dávkach od 1 do
3 mg/deň (podrobnejšie informácie o klinických účinkoch nájdete v časti 5.1).
Starší pacienti
Žiadne špecifické farmakokinetické štúdie neboli vykonané u tejto skupiny pacientov. Počas klinického vývoja bolo však približne 50% pacientov liečených anagrelidom vo veku nad 60 rokov a nevyžadovali si žiadne zvláštne úpravy v dávkovaní. Ako sa však očakávalo, u pacientov z tejto
vekovej kategórie sa vyskytli závažné nežiaduce účinky (najmä srdcové) v dvojnásobnej miere. Dávky sa titrujú podľa individuálnej potreby pacienta.
Porucha funkcie obličiek
V súčasnosti neexistujú žiadne špecifické farmakokinetické údaje pre túto skupinu pacientov a pred zahájením liečby by sa mali najskôr stanoviť potenciálne riziká a prínosy liečby anagrelidom
u pacientov s porušenou funkciou obličiek.
Porucha funkcie pečene
V súčasnosti neexistujú žiadne špecifické farmakokinetické údaje pre túto skupinu pacientov. Avšak pečeňový metabolizmus predstavuje hlavnú cestu vylučovania lieku a preto sa môže predpokladať, že funkcia pečene ovplyvní tento proces. Preto sa neodporúča liečiť anagrelidom pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene. Pred zahájením liečby sa majú najskôr stanoviť potenciálne riziká a prínosy liečby anagrelidom u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (pozri
časti 4.3 a 4.4).
Deti a mladiství:
Skúsenosti s použitím u detí sú obmedzené.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na anagrelid alebo na niektorú z pomocných látok lieku. Pacienti so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene.
Pacienti so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Porucha funkcie pečene: (pozri časti 4.2 a 4.3) pred zahájením liečby by sa mali najskôr stanoviť potenciálne riziká a prínosy liečby anagrelidom u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene. Neodporúča sa u pacientov so zvýšenou hladinou transamináz (viac ako 5-násobné množstvo hornej hranice normálnych hodnôt).
Porucha funkcie obličiek: (pozri časti 4.2 a 4.3) pred zahájením liečby by sa mali najskôr stanoviť
potenciálne riziká a prínosy liečby anagrelidom u pacientov s porušenou funkciou obličiek.
Všeobecne: liečba vyžaduje prísny klinický dozor nad pacientom, ktorý zahŕňa úplné vyšetrenie krvného obrazu (hemoglobín a počet leukocytov a krvných doštičiek) a zhodnotenie výsledkov vyšetrení funkcie pečene (ALT a AST) a funkcie obličiek (sérový kreatinín a močovina).
Krvné doštičky: počet krvných doštičiek sa do 4 dní po zastavení liečby kapsulami Xagrid zvýši a vráti na úroveň pred začatím liečby do 10 až 14 dní.
Kardiovaskulárne: Hlásené boli prípady kardiomegálie a kongestívneho zlyhania srdca (pozri
časť 4.8). Anagrelid by sa mal používať s opatrnosťou u pacientov akéhokoľvek veku, ktorí trpia na srdcové ochorenie alebo je u nich podozrenie na srdcové ochorenie, a to iba v prípade, ak potenciálne prínosy liečby prevážia potenciálne riziká. Anagrelid je inhibítorom cyklickej AMP-fosfodiesterázy III a pre jej pozitívne inotropné účinky sa odporúča pred zahájením liečby vykonať kardiovaskulárne vyšetrenie (vrátane podrobnejšieho vyšetrenia ako je echokardiografia alebo elektrokardiogram). Pacienti sa počas liečby musia monitorovať kvôli možným účinkom na kardiovaskulárnu sústavu,
ktoré môžu vyžadovať ďalšie kardiovaskulárne vyšetrenie.
Pediatrickí pacienti: (pozri časť 5.1) dostupné sú len limitované údaje o používaní anagrelidu
u pediatrickej populácie a anagrelid by sa mal používať u tejto skupiny pacientov s opatrnosťou.
Klinicky relevantné interakcie: anagrelid je inhibítorom cyklickej AMP-fosfodiesterázy III (PDE III). Súčasné používanie anagrelidu s inými inhibítormi PDE III ako napríklad milrinon, amrinon, enoximon, olprinon a cilostazol sa neodporúča. Pred začatím liečby sa odporúča vyhodnotiť
potenciálne prínosy a riziká súbežného používania anagrelidu s kyselinou acetylsalicylovou u pacientov s vyšším počtom krvných doštičiek ako je 1500 x 109/l a/alebo s anamnézou krvácania.
Pomocné látky: Tento výrobok obsahuje laktózu. Pacienti, ktorí výnimočne zdedili problémy s alergiou na galaktózu, nedostatočnosť laktázy laponského typu alebo poruchu vstrebávania glukózy- galaktózy, by tento liek nemali brať.
4.5 Liekové a iné interakcie
Uskutočnili sa limitované farmakokinetické a/alebo farmakodynamické štúdie, skúmajúce možné interakcie medzi anagrelidom a inými liekmi.
Liekové interakcie: účinky iných látok na anagrelid
• Anagrelid je primárne metabolizovaný CYP1A2. Je známe, že CYP1A2 je inhibovaný niekoľkými liekmi, vrátane fluvoxamínu a omeprazolu, a tieto lieky by teoreticky mohli nepriaznivo ovplyvniť klírens anagrelidu.
• Štúdie interakcií in vivo na ľudských pacientoch ukázali, že digoxín a warfarín neovplyvňujú farmakokinetické vlastnosti anagrelidu.
Liekové interakcie: účinky anagrelidu na iné látky
• Anagrelid preukazuje limitovanú inhibičnú aktivitu voči CYP1A2, čo môže predstavovať teoretickú možnosť interakcie s inými spoločne podávanými liekmi, ktoré zdieľajú rovnaký mechanizmus klírensu, napríklad teofilín.
• Anagrelid je inhibítorom PDE III. Účinky liekov s podobnými vlastnosťami, ako sú inotropné látky milrinon, enoximon, amrinon, olprinon a cilostazol, môže anagrelid zhoršovať.
• Štúdia in vitro na ľudskej krvi ukázala, že protizhlukové účinky kyseliny acetylsalicylovej sa pri prítomnosti anagrelidu kumulatívne nie však synergicky zvýšili.
• Štúdie interakcie in vivo na ľudských pacientoch preukázali, že anagrelid neovplyvňuje farmakokinetické vlastnosti digoxínu alebo warfarínu.
• Pri odporúčanom dávkovaní pri liečbe primárnej trombocytémie môže anagrelid teoreticky umocniť účinky iných liekov, ktoré spomaľujú alebo pozmeňujú funkciu krvných doštičiek, napr. kyselina acetylsalicylová. Počas klinického skúšania však neboli pozorované žiadne takéto účinky s kyselinou acetylsalicylovou.
• Anagrelid môže u niektorých pacientov spôsobovať črevné poruchy a zhoršiť vstrebávanie hormonálnej perorálnej antikoncepcie.
• Predklinická in vivo štúdia farmakokinetickej interakcie na psoch, skúmajúca potenciálne účinky anagrelidu a hydroxymočoviny pri podaní v kombinácii, nepreukázala vedľajšie účinky na kinetiku žiadneho z týchto liekov.
Interakcie s jedlom:
• Jedlo spomaľuje vstrebávanie anagrelidu, ale významne nemení systémovú expozíciu.
• Účinky jedla na biologickú dostupnosť sa nepovažujú za klinicky relevantné k užívaniu anagrelidu.
• Ukázalo sa, že grapefruitová šťava je inhibítorom CYP1A2 a preto tiež môže obmedziť klírens anagrelidu.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita:
Nevyskytujú sa žiadne adekvátne údaje o používaní anagrelidu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Užívanie Xagridu počas gravidity sa neodporúča. Ak sa Xagrid užíva počas tehotenstva alebo pacientka počas užívania lieku otehotnie, mala by byť upozornená na potenciálne riziko pre plod.
Ženy vo fertilnom veku by mali počas liečby anagrelidom používať primeranú antikoncepciu.
Laktácia: Nie je známe, či sa hydrochlorid anagrelidu vylučuje do materského mlieka. Keďže mnoho liekov sa do materského mlieka vylučuje, pre možnosť nežiaducich účinkov u dojčiat by mali matky počas užívania Xagridu prerušiť dojčenie.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas klinického vývoja boli bežne hlásené závraty.
Ak pacienti majú závraty počas užívania Xagridu, neodporúča sa viesť vozidlá alebo obsluhovať
stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Bezpečnosť anagrelidu sa skúmala v 4 otvorených klinických štúdiách. V troch z týchto štúdií
u 942 pacientov, ktorí dostávali anagrelid v priemernej dávke približne 2 mg/deň, sa zhodnotila bezpečnosť. V týchto štúdiách užívalo 22 pacientov anagrelid až po dobu 4 rokov.
V neskoršej štúdii sa hodnotila bezpečnosť u 3660 pacientov, ktorí užívali anagrelid v priemernej dávke približne 2 mg/deň. V tejto štúdii dostávalo 34 pacientov anagrelid až po dobu 5 rokov. Najčastejšie nežiaduce účinky hlásené v súvislosti s týmto liekom boli bolesti hlavy, ktoré sa objavili u približne 14%, búšenie srdca u približne 9%, retencia tekutín a nevoľnosť u približne 6% a hnačky
objavujúce sa u 5% pacientov. Tieto nežiaduce účinky lieku sa predpokladajú na základe farmakológie anagrelidu (inhibícia PDE III). Pozvoľná titrácia dávkovania môže pomôcť zredukovať tieto účinky
(pozri časť 4.2).
Nasledovná konvencia sa používa na frekvenciu nežiaducich účinkov lieku: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); menej časté (>1/1 000, <1/100); zriedkavé (>1/10 000, <1/1 000) , neznáme (z prístupných údajov nie je možné ich určiť).
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: anémia
Menej časté: Trombocytopénia, pancytopénia, ekchymóza, krvácanie
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: retencia tekutín
Menej časté: edém, strata hmotnosti
Zriedkavé: prírastok hmotnosti
Poruchy nervového systému Veľmi časté: bolesť hlavy Časté : závraty
Menej časté: parestézia, nespavosť, depresia, zmätenosť, znížená citlivosť, nervozita, sucho v ústach, amnézia
Zriedkavé: somnolencia, abnormálna koordinácia, dyzartria, migréna
Zvláštne zmysly
Zriedkavo: abnormálne videnie, tinitus, diplopia
Poruchy srdca
Časté: palpitácie, tachykardia
Menej časté: kongestívne zlyhanie srdca, hypertenzia, arytmia, fibrilácia predsiení, supraventrikulárna tachykardia, komorová tachykardia, synkopa
Zriedkavé: angina pectoris, infarkt myokardu, kardiomegália, kardiomyopatia, perikardiálny výpotok, vazodilatácia, posturálna hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy a hrudníka
Menej časté: dyspnoe, krvácanie z nosa, pleurálny výpotok, pneumónia
Zriedkavé: pulmonálna hypertenzia, pľúcne infiltráty
Neznáme: Alergický zápal alveolu
Gastrointestinálne poruchy
Časté: nevoľnosť, hnačka, abdominálna bolesť, plynatosť, vracanie
Menej časté: poruchy trávenia, anorexia, pankreatitída, zápcha, gastrointestinálne krvácanie, gastrointestinálne poruchy
Zriedkavé: krvácanie z ďasien
Hepatobiliárne poruchy
Menej časté: Zvýšená hladina hepatických enzýmov
Koža a podkožné tkanivo
Bežne: vyrážka
Nezvyčajne: alopécia, sfarbenie pokožky, pruritus
Zriedkavo: suchá koža
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí
Nezvyčajne: myalgia, artralgia, bolesť chrbta
Urogenitálne poruchy
Nezvyčajne: impotencia
Zriedkavo: noktúria, zlyhanie obličiek
Vyšetrenia
Zriedkavo: zvýšenie krvného kreatinínu
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Bežne: únava
Nezvyčajne: bolesť hrudníka, slabosť, triaška, nevoľnosť, horúčka
Zriedkavo: asténia, bolesť, chrípkové príznaky
4.9 Predávkovanie
Po marketingu bolo nahlásených niekoľko prípadov úmyselného predávkovania anagrelidom. Medzi údajné príznaky patrili sínusová tachykardia a zvracanie. Príznaky boli zvládnuté konzervatívnym postupom.
Špecifická protilátka pre anagrelid nebola určená. V prípade predávkovania je potrebný prísny lekársky dohľad, ktorý zahŕňa monitorovanie počtu krvných doštičiek pre možnú trombocytopéniu. Dávkovanie by sa malo znížiť, alebo ak je potrebné aj prerušiť, až kým sa počet trombocytov nevráti do normálnych hodnôt.
Ukázalo sa, že Xagrid pri dávkach vyšších ako sa odporúča, spôsobuje zníženie krvného tlaku
s príležitostnými prípadmi hypotenzie. Jediná 5 mg dávka anagrelidu môže viesť k poklesu krvného tlaku, ktorý vo väčšine prípadov sprevádzajú závraty.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina:
ATC kód: L01XX35 (iné antineoplastiká)
Špecifický mechanizmus účinku, ktorým anagrelid znižuje počet krvných doštičiek, ešte nie je zatiaľ úplne známy, hoci sa na základe štúdií in vitro a in vivo potvrdil fakt, že anagrelid je trombocyt- selektívny.
Štúdie ľudskej megakaryocytopoézy in vitro potvrdili, že inhibičné pôsobenie anagrelidu na tvorbu krvných doštičiek u človeka je sprostredkované brzdením dozrievania megakaryocytov
a zmenšovaním ich veľkosti. Dôkaz podobného pôsobenia in vivo sa pozoroval pri bioptických vzorkách kostnej drene od liečených pacientov.
Anagrelid je inhibítorom cyklickej AMP-fosfodiesterázy III.
Bezpečnosť a účinnosť anagrelidu ako látky znižujúcej krvné doštičky sa hodnotili v štyroch otvorených, neriadených klinických štúdiách (čísla štúdií: 700-012, 700-014, 700-999 a 13970-301) a zahŕňali viac ako 4000 pacientov s myeloproliferatívnymi poruchami (MPD – myeloproliferative disorders). U pacientov s primárnou trombocytémiou bola úplná odpoveď definovaná ako zníženie počtu krvných doštičiek na hladinu pod 600 x 109/l alebo viac ako 50%-né zníženie počiatočného
stavu a udržanie tohto zníženia po dobu najmenej 4 týždňov. V štúdiách 700-012, 700-014, 700-999 a
13970-301 sa doba úplnej odpovede pohybovala od 4 do12 týždňov. Klinický prospech z hľadiska trombo-hemoragických príhod nebol presvedčivo dokázaný.
Deti a mladiství:
Otvorená klinická štúdia s trvaním liečby 3 mesiace nevyvolala žiadne obavy týkajúce sa bezpečnosti pri užívaní anagrelidu u 17 detí/mladistvých pacientov s ET (vekový rozsah 7 - 14 rokov) v porovnaní s 18 dospelými pacientmi. V priebehu klinického vývoja sa pomocou anagrelidu liečil obmedzený počet (12) detí (vekový rozsah 5 - 17 rokov) s esenciálnou trombocytémiou.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom podaní anagrelidu u človeka sa minimálne 70% vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. U jedincov držiacich pôst sa vyskytnú vrcholové hladiny plazmy o 1 hodinu po dávke 0,5 mg, polčas rozpadu plazmy je krátky, približne 1,3 hodiny. Proporcionalita dávky sa našla v rozmedzí dávok
0,5 mg až 2 mg.
Anagrelid je primárne metabolizovaný CYP1A2; menej ako 1% sa vyskytuje v moči ako anagrelid. Boli určené dva hlavné močové metabolity, 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydrochinazolín a N-(5,6- dichloro-3,4-dihydrochinazalín-2-yl)-2-oxoacetamid. V priemere sa v moči nachádza približne 18-
35% 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydrochinazolínu z podanej dávky.
Farmakokinetické údaje od zdravých jedincov ukazujú, že jedlo znížilo Cmax anagrelidu o 14%, ale zvyšuje hodnoty AUC o 20%. Jedlo malo významnejší účinok na aktívny metabolit a znížil Cmax
o 29%, hoci nemalo žiadny účinok na hodnoty AUC.
Ako sa predpokladá z polčasu rozpadu, neobjavili sa žiadne príznaky akumulácie anagrelidu v plazme. Navyše tieto výsledky nevykazujú známky samoindukcie klírensu anagrelidu.
Špeciálne skupiny pacientov
Deti a mladiství
Farmakokinetické údaje u detí a mladistvých nalačno (vekový rozsah 7 - 14 rokov) s esenciálnou trombocytémiou ukazujú, že normalizovaná expozícia vzhľadom k dávke a telesnej hmotnosti, Cmax
a AUC anagrelidu boli v porovnaní s dospelými nižšie u detí/mladistvých. Taktiež tu bola tendencia k
zníženej expozícii aktívnym metabolitom. Tieto zistenia môžu byť odrazom účinnejšieho metabolického klírensu u mladších pacientov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Toxicita po opakovanom podaní
Na základe opakovaného podania anagrelidu, pri dávke 1 mg/kg/deň alebo vyššej, nastalo u psov subendokardiálne krvácanie a fokálna nekróza myokardu.
Reprodukčná toxikológia
Materské toxické dávky anagrelidu (60 mg/kg/deň a viac) u potkanov a králikov boli spojené so zvýšenou resorpciou embrya a úmrtnosťou plodu.
Mutagénny a karcinogénny potenciál
Štúdie genotoxického potenciálu anagrelidu nezistili žiadne mutagénne alebo klastogénne účinky.
Počas dvojročnej štúdie karcinogenity na potkanoch boli pozorované neneoplastické a neoplastické výsledky skúmania, ktoré súviseli alebo sa pripisovali prehnanému zvýšenému farmakologickému účinku. V rámci nich sa výskyt adrenálneho (nadobličkového) feochromocytómu zvýšil podľa regulácie u samčekov pri všetkých úrovniach dávok (≥ 3 mg/kg/deň) a u samičiek pri dávke 10 mg/kg/deň a vyššej. Najnižšia dávka u samčekov (3 mg/kg/deň) zodpovedá 37 násobku účinku AUC u človeka po 1 mg dvakrát dennej dávky. Adenokarcinómy maternice epigenetického pôvodu mohli súvisieť s enzýmovou indukciou rodiny enzýmov CYP1. Boli pozorované u samičiek prijímajúcich 30 mg/kg/deň, čo zodpovedá 572 násobku účinku AUC u človeka po 1 mg dávke dva krát denne.
V súčasnosti nie je žiadny klinický dôkaz, že tieto zistenia sú relevatné pre klinickú prax.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly Povidón (E1201) Bezvodá laktóza Monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza (E460) Krospovidón
Magnéziumstearát
Obal kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E171)
Atrament na potlač
Šelak
Silný roztok amoniaku Hydroxid draselný (E525) Čierny oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Žiadne zvláštne upozornenia na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Polyetylénové fľaše s vysokou hustotou (HDPE) s obsahom vysúšadla s detským bezpečnostným uzáverom obsahujúce 100 kapsúl.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park Chineham
Basingstoke Hampshire RG24 8EP Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/04/295/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
16-11-2004
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
PRÍLOHA II
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
C. OSOBITNÉ POVINNOSTI, KTORÉ MUSÍ SPLNIŤ
DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Meno a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže
Wasdell Packaging Limited, Upper Mills Estate, Bristol Road, Stonehouse, Gloucestershire,
GL10 2BJ, Veľká Británia
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Liek na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, 4.2).
• ĎALŠIE PODMIENKY
Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí informovať Európsku komisiu o plánoch, týkajúcich sa uvedenia lieku do obehu, ktorý bol povolený týmto rozhodnutím.
C. OSOBITNÉ POVINNOSTI, KTORÉ MUSÍ SPLNIŤ DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Držiteľ rozhodnutia o registrácii vykoná v určenom časovom rámci nasledujúci program štúdií, ktorých výsledky budú tvoriť základ každoročného prehodnotenia pomeru prínosu a rizika.
Klinické aspekty:
1. Shire vykoná postregistračnú bezpečnostnú štúdiu (Post Authorisation Safety Study – PASS).
Štúdia SPD422-401: Neintervenčná postregistračná bezpečnostná štúdia, ktorá nepretržite sleduje výsledky bezpečnosti a gravidity u skupín jedincov ohrozených esenciálnou trombocytémiou (ET), ktoré boli vystavené pôsobeniu prípravku Xagrid, v porovnaní s inými bežnými cytoredukčnými spôsobmi liečby.
Ciele:
Primárne:
Nepretržite sledovať výsledky bezpečnosti a tehotenstva u skupiny jedincov ohrozených esenciálnou trombocytémiou, ktoré boli vystavené pôsobeniu prípravku Xagrid, v porovnaní s inými bežnými cytoredukčnými spôsobmi liečby.
Sekundárne:
Účinnosť (zníženie počtu krvných doštičiek, výskyt trombohemoragických príhod). Využitie lieku (typ lieku, dávkovanie, trvanie účinku).
V 6-mesačných intervaloch po dobu 5 rokov od schválenia lieku sa budú vydávať aktualizácie a
správy o priebehu terapie u pacientov liečených prípravkom Xagrid. Po 5-ročnej revízii môže štúdia pokračovať ďalších 5 rokov s cieľom získať konkrétne informácie o výsledkoch gravidity a ďalšom sledovaní žien vo fertilnom veku, a o hematologických transformáciách.
Nábor na účely štúdie sa začal v priebehu mája 2005. Štvrtá a piata 6-mesačná aktualizácia bezpečnostných správ sa očakáva v máji 2007 a v novembri 2007.
2. Shire vykoná randomizovanú komparatívnu štúdiu u pacientov s ET. Štúdia SPD422-403: Randomizovaná štúdia fázy IIIb pre porovnanie účinnosti, tolerancie a bezpečnosti
anagrelidchloridu oproti hydroxymočovine u vysoko rizikových pacientov s esenciálnou trombocytémiou.
Ciele:
Primárne:
Porovnať bezpečnosť anagrelidu a hydroxymočoviny pri krátkodobom a dlhodobom používaní po dobu až troch rokov so zvláštnym zreteľom na kardiovaskulárnu bezpečnosť (vyhodnotenú echokardiografiou).
Sekundárne:
Porovnať účinnosť anagrelidu a hydroxymočoviny z hľadiska počtu krvných doštičiek po
6 mesiacoch liečby.
Porovnať účinnosť anagrelidu a hydroxymočoviny z hľadiska počtu krvných doštičiek po
3 mesiacoch liečby.
Porovnať účinnosť anagrelidu a hydroxymočoviny z hľadiska počtu pacientov s celkovou odpoveďou na liek.
Porovnať cytoredukčný dopad anagrelidu a hydroxymočoviny na línie bielych a červených krviniek.
Skúmať toleranciu anagrelidu a hydroxymočoviny pri krátkodobom a dlhodobom používaní po dobu až troch rokov.
Skúmať účinky anagrelidu a hydroxymočoviny na výskyt trombotických a hemoragických príhod spájajúcich sa s chorobou.
Porovnať priemernú dobu odpovede na liečbu anagrelidom alebo hydroxymočovinou. Štúdia bude obsahovať centralizovanú a zaslepenú revíziu echokardiografov ako súčasť
zhodnotenia účinku oboch druhov liečby na LVEF.
Každých 6 mesiacov predbežné bezpečnostné správy. Aktualizácie pokroku a náboru sa budú vydávať spolu so štandardnými PSUR. Záverečná správa o štúdii bude poskytnutá 4 mesiace po uzavretí databázy.
Nábor na účely štúdie sa začal v priebehu januára 2006. Štvrtá a piata 6-mesačná aktualizácia bezpečnostných správ sa očakáva v máji 2007 a v novembri 2007.
3. Shire vykoná farmakokinetickú štúdiu u mladých a starších pacientov s ET. SPD422-203: Otvorená, multicentrická, farmakokinetická, farmakodynamická a bezpečnostná štúdia fázy II anagrelidchloridu u mladších (18-50 rokov) a starších (≥ 65 rokov) pacientov s esenciálnou trombocytémiou.
Ciele:
Primárne:
Porovnať farmakokinetický profil anagrelidu a jeho aktívneho metabolitu v ustálenom stave u mladších pacientov (18-50 rokov) oproti starším (≥ 65 rokov) pacientom s esenciálnou trombocytémiou (ET).
Sekundárne:
Vyhodnotiť koreláciu, ak existuje, medzi dennou dávkou anagrelidu, výslednými koncentráciami anagrelidu v plazme a zmenami počtu krvných doštičiek od základnej hodnoty u mladších (18-50 rokov) a starších (≥ 65 rokov) pacientov s ET.
Vyhodnotiť koreláciu, ak existuje, medzi koncentráciou anagrelidu a jeho aktívneho metabolitu v plazme a frekvenciou tepu a krvným tlakom u mladších (18-50 rokov) a starších (≥ 65 rokov) pacientov s ET.
Zhodnotiť bezpečnosť a toleranciu anagrelidu u mladších (18-50 rokov) a starších (≥ 65 rokov)
pacientov s ET.
Do štúdie sa zaradí 24 pacientov (po 12 z každej vekovej skupiny).
Shire poskytne farmakokinetické údaje zo skupiny starších pacientov. Aktualizácie pokroku a náboru sa budú vydávať spolu so štandardnými PSUR. Záverečná správa o štúdii bude vydaná 4 mesiace po uzavretí databázy.
Nábor na účely štúdie sa začal v priebehu septembra 2006.
4. Shire poskytne každoročnú aktualizáciu všetkých zverejnených údajov týkajúcich sa účinnosti a bezpečnosti anagrelidu u pacientov s ET, spolu s každoročnými PSUR (1 – 4 roky po schválení a ako súčasť žiadosti o predĺženie).
Tretia ročná aktualizácia bude súčasťou tretieho ročného prehodnotenia v novembri 2007.
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE ALEBO AK LIEK NEMÁ VONKAJŠÍ OBAL, NA VNÚTORNOM OBALE
(VONKAJŠÍ OBAL A ŠTÍTOK)
1. NÁZOV LIEKU
Xagrid 0,5 mg tvrdé kapsuly
Anagrelid (vo forme hydrochloridu)
2. LIEČIVO
Jedna kapsula obsahuje 0,5 mg anagrelidu (vo forme hydrochloridu)
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Xagrid kapsule obsahujú tiež laktózu.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
100 obalených kapsúl
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Perorálne použitie
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE(A), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Žiadne zvláštne upozornenia na uchovávanie.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
Basingstoke, RG24 8EP, Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/04/295/001
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
LOT
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Xagrid
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV Xagrid 0,5mg tvrdé kapsuly
(anagrelid)
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácií pre používateľov:
1. Čo je Xagrid a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Xagrid
3. Ako užívať Xagrid
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Xagrid
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE XAGRID A NA ČO SA POUŽÍVA
Xagrid je liek zasahujúci do vývoja krvných doštičiek. Znižuje počet doštičiek produkovaných kostnou dreňou, čo má za následok zníženie počtu doštičiek v krvi približujúci sa normálnym hodnotám. Z tohto dôvodu sa používa pri liečbe pacientov s primárnou trombocytémiou.
Primárna trombocytémia je stav, ktorý sa vyskytuje v prípade, keď kostná dreň vytvára príliš veľa krvných buniek známych ako krvné doštičky. Vysoký počet krvných doštičiek v krvi môže spôsobiť vážne problémy pri krvnom obehu a zrážanie krvi.
2. SKÔR AKO UŽIJETE XAGRID Neužívajte Xagrid:
• keď sa u vás prejavila alergická reakcia na anagrelid alebo na niektorú z ďalších zložiek Xagridu. V časti 6 tejto informácie pre používateľov si preverte zložky Xagridu. Alergická reakcia sa môže prejaviť ako vyrážka, svrbenie, opuch tváre alebo pier, alebo dýchavičnosť.
• keď trpíte miernymi alebo závažnými pečeňovými problémami
• keď trpíte miernymi alebo závažnými obličkovými problémami
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Xagridu:
Predtým ako začnete brať Xagrid informujte svojho lekára:
• keď v súčasnosti máte alebo si myslíte, že by ste mohli mať problémy so srdcom
• keď máte nejaké problémy s pečeňou alebo obličkami
• keď ste tehotná alebo dojčíte
• ak vám doktor oznámil, že máte alergiu na niektoré cukry.
Užívanie iných liekov:
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Informujte svojho lekára v prípade, ak užívate akýkoľvek z týchto liekov:
• Fluvoxamín na liečbu depresie
• Omeprazol používaný na liečbu gastrointestinálnych problémov ako sú reflux pažeráka a žalúdočné a dvánastnikové vredy
• Teofilín používaný pri liečbe ťažkej astmy a problémov s dýchaním
• Lieky používané na liečbu srdcových porúch, napríklad milrinon, enoximon, amrinon, olprinon a cilostazol
• Kyselina acetylsalicylová (aspirín) používaná pri liečbe slabej až miernej bolesti, napríklad bolesti hlavy
• Iné lieky používané na liečbu stavov ovplyvňujúcich krvné doštičky v krvi. Xagrid alebo tieto lieky nemusia pri vzájomnom užívaní správne účinkovať.
Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Užívanie Xagridu s jedlom a nápojmi:
Vaše kapsuly sa môžu užívať s jedlom alebo po jedle alebo nalačno. Neužívajte však Xagrid
s grapefruitovým džúsom ani kúskami grapefruitu, lebo tieto môžu Váš liek ovplyvniť. Pre viac informácií o užívaní lieku si pozrite časť 3.
Deti a dorast:
Sú obmedzené informácie o užívaní Xagridu deťmi a preto by sa mal Xagrid užívať opatrne.
Tehotenstvo a dojčenie:
Informujte svojho lekára, ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť. Tehotné ženy by nemali užívať
Xagrid. Ženy, ktoré môžu otehotnieť, musia pri užívaní Xagridu používať účinnú antikoncepciu. Ak potrebujete podrobnejšie informácie o vhodnej antikoncepcii, poraďte sa s lekárom.
Informujte svojho lekára, ak dojčíte alebo plánujete dojčiť Vaše dieťa. Xagrid by sa nemal užívať
počas dojčenia. Je nevyhnutné, aby ste prerušili dojčenie, ak beriete Xagrid.
Vedenie vozidla a obsluha strojov:
Niektorí pacienti liečení Xagridom hlásili závraty. Ak máte závraty, neveďte ani neobsluhujte žiadne vozidlá alebo stroje.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Xagridu:
Laktóza je zložkou Xagridu. Ak Vám bolo povedané, že máte intoleranciu niektorých cukrov, pred užívaním kapsúl kontaktujte Vášho lekára.
3. AKO UŽÍVAŤ XAGRID
Vždy užívajte kapsuly presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Množstvo Xagridu sa môže individuálne podľa pacienta líšiť, čo závisí na Vašom stave. Váš lekár
Vám predpíše najvhodnejšiu dávku pre Vás.
Zvyčajná počiatočná dávka Xagridu je 1 mg (2 kapsuly) na deň, jedna kapsula dvakrát denne, po dobu minimálne jeden týždeň.
Po tomto čase Vám lekár môže zvýšiť alebo znížiť počet kapsúl, aby zistil dávku, ktorá je pre Vás najvhodnejšia a ktorá Váš stav lieči najefektívnejšie.
Kapsuly by ste mali prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Mali by sa užiť s jedlom alebo po jedle prípadne na prázdny žalúdok. Najlepšie je užiť kapsuly v tom istom čase každý deň.
Neprekročte dávkovanie odporučené Vašim lekárom.
Váš lekár Vás požiada o pravidelné krvné testy, aby skontroloval, že Váš liek pôsobí účinne.
Ak užijete viac Xagridu ako máte:
Ak ste užili viac kapsúl Xagridu ako ste mali alebo niekto iný užil Váš liek, informujte okamžite
Vášho lekára alebo lekárnika. Ukážte mu balenie Xagridu.
Ak zabudnete užiť Xagrid:
Užite kapsuly hneď ako si spomeniete. Ďalšiu dávku vezmite v bežnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Xagrid môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Ak máte obavy, poraďte sa s Vaším lekárom.
Veľmi bežné vedľajšie účinky (môžu sa vyskytnúť u viac ako 1 z 10 pacientov): bolesť hlavy.
Bežné vedľajšie účinky (môžu sa vyskytnúť u menej ako 1 z 10 ale viac ako u 1 zo 100 pacientov): závraty (zriedkavo pri postavení sa alebo pri vstávaní z postele), únava, palpitácie (pocit silného búšenia srdca, ktoré môže byť rýchle alebo nepravidelné), nevoľnosť, hnačky, bolesti žalúdka, tráviace ťažkosti a plynatosť, zvracanie, anémia (mierne zníženie počtu červených krviniek a nedostatok železa), zadržiavanie tekutín (vrátane opuchnutia členkov) alebo vyrážka.
Závažné vedľajšie účinky. Ak spozorujete akékoľvek z nasledovných účinkov, okamžite skontaktujte lekára:
ťažká bolesť hrudníka,
búšenie srdca spojené so závratmi alebo pocitom mdloby, mdloby, silné bolesti brucha alebo tráviaceho traktu,
zvracanie krvi alebo prechodne krvavá či čierna stolica,
ťažkosti s dýchaním alebo dýchavičnosť, najmä ak vám zmodrejú pery alebo pokožka. Tieto sa neobjavili často, ale sú závažné.
Nezvyčajné vedľajšie účinky (môžu sa vyskytnúť u menej ako 1 zo 100 ale viac ako u 1 z 1000
pacientov):
Pocit slabosti alebo nezdravia, vysoký krvný tlak, triašky alebo horúčky, pálenie záhy, anorexia, zápcha, podliatiny, lokalizované tekuté opuchy (edémy), strata hmotnosti, svalová bolesť, bolestivé
kĺby, bolesti chrbta, znížená citlivosť alebo tŕpnutie v prstoch na nohách alebo rukách, nespavosť, depresia, zmätenosť, nervozita, sucho v ústach, strata pamäti, alergický kašeľ, dušnosť, krvácanie
z nosa, infekcia pľúc, vypadávanie vlasov, svrbenie pokožky alebo zmena farby pleti, impotencia. Váš lekár môže vykonať krvnú skúšku, ktorá môže preukázať zvýšenú hladinu pečeňových enzýmov. Ak
Vám niektorý z týchto vedľajších účinkov spôsobuje problém, poraďte sa s Vaším lekárom.
Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu sa vyskytnúť u menej ako 1 z 1000 pacientov): Infarkt, krvácavé ďasná, prírastok na hmotnosti, ochorenie srdcového svalu, strata koordinácie, problémy s rozprávaním, suchá koža, migréna, poruchy zraku alebo dvojité videnie, pískanie v ušiach, umocnené nutkanie na močenie v noci, bolesť, „chrípkovité“ príznaky.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ XAGRID
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Xagrid si nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie v rámci Európskych krajín.
Neužívajte Xagrid po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Ak Vám Váš lekár preruší liečbu, nenechávajte si žiadne zvyšné kapsuly, ak Vám to nepovie lekár. Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Xagrid obsahuje
Liečivo je anagrelid. Každá kapsula obsahuje 0,5 mg anagrelidu (vo forme hydrochloridu).
Ďalšie zložky sú:
Povidón (E1201), krospovidón, bezvodá laktóza, monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza
(E460), magnéziumstearát.
Obal kapsuly: želatína a oxid titaničitý (E171)
Atrament na potlač: šelak, silný roztok amoniaku, hydroxid draselný (E525), čierny oxid železitý
(E172).
Ako vyzerá Xagrid a obsah balenia
Xagrid sa dodáva ako nepriehľadné, biele, tvrdé kapsuly. Sú označené ‘S 063’. Kapsule sa dodávajú vo fľaštičkách obsahujúcich 100 tvrdých kapsúl.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:
Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Shire Pharmaceutical Contracts Limited Hampshire International Business Park Chineham, Basingstoke
Hampshire RG24 8EP Veľká Británia
Tel: +44(0) 1256 894000
Fax: +44(0) 1256 894711
Email : medinfo@uk.shire.com
Výrobca:
Wasdell Packaging Limited
Upper Mills Estate
Bristol Road, Stonehouse
Gloucestershire GL10 2BJ Veľká Británia
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa
rozhodnutia o registrácii.
België/Belgique/Belgien, България, Česká Republika, Eesti, Ireland, Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg, Magyarország, Malta, Nederland, Österreich, Polska, România, Slovenija, Slovenská republika, Suomi/Finland, Sverige, United Kingdom
Shire Pharmaceuticals Ltd
Hampshire International Business Park, Chineham, Basingstoke
Hampshire, RG24 8EP, Tel/Tlf/Tηλ/Puh: +44 1256 894 894
Vereinigtes Königreich/Royaume-Uni, Verenigd Kononkrijk, Великобритания, Velká Británie, Ühendkuningriik, United Kingdom, Anglija, Jungtinė Karalystė, Vereinigtes Königreich/Royaume-Uni, Nagy-Britannia,
Ir-Renju Unit, Verenigd Koninkrijk, Vereinigtes Königreich, Wielka Brytania, Marea Britanie,Velika Britanija,Vel’ká Británia, Iso Britannia, Storbritannien, Vereinigtes Königreich, United Kinngdom
Danmark
Swedish Orphan A/S Wilders Plads 5
1403 København K Tel: +45 32 96 68
Italia
Shire Italia S.p.A. Corso Italia, 29
50123, Firenze
Tel: +39 055 288860
Deutschland
Shire Deutschland GmbH & Co KG Seigburger Strasse 229b
D-50679 Koeln
Tel: +49 221 8 02 500
Kύπρος
Genesis Pharma (Cyprus) Ltd
2, Amfipoleos Street
1st floor, 2025 Strovolos
Τηλ: +357 22 76 99 46
Ελλάδα
Genesis Pharma SA
274, Kifissias Avenue
Halandri, GR-152 32
Athens
Τηλ: +30 210 877 1500
Norge
Swedish Orphan AS Trollåsveien 6
1414 Trollåsen
Tlf: +47 66 82 34 00
España
Shire Pharmaceuticals Ibérica S.L. Paseo Pintor Rosales, 40 Bajo Izda.
28008 Madrid
Tel: +34 915 500 691
Portugal
Laboratorios Farmacêuticos Rovi, S.A. Jardins da Parede
Rua do Pinhal, lote 16
2775-354 Parede.
Tel: +351 21 310 56 10
France
Shire France S.A.
88, rue du Dome
92514 Boulogne-Billancourt Cedex
Suomi/Finland
Oy Swedish Orphan AB Råtorpsvägen 41
016 40 Vanda
Tél: +33 1 46 10 90 00 Puh/Tel: +358 9 8520 2150
Ísland
Swedish Orphan A/S Wilders Plads 5
DK-1403 Kaupmannahöfn K Danmörk
Tel: +45 32 96 68 69
Sverige
Swedish Orphan AB Drottninggatan 98
111 60 Stockholm
Tel: +46 8 412 9800
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMEA) http://www.emea.europa.eu/. Sú tam aj odkazy na ďalšie internetové stránky o zriedkavých ochoreniach a ich liečbe.